Nat子刊封面：浙大團(tuán)隊(duì)揭示杏仁核五羥色胺通路介導(dǎo)焦慮行為特征
焦慮是一種常見(jiàn)的負(fù)面情緒，也是當(dāng)今社會(huì)的一個(gè)熱詞。在剛剛落幕的《脫口秀大會(huì)第五季》中，鳥(niǎo)鳥(niǎo)以一句“躺的時(shí)候想卷，卷的時(shí)候想躺，永遠(yuǎn)年輕，永遠(yuǎn)左右為難，一切都是最不好的安排?！贝林辛藷o(wú)數(shù)觀眾的“焦”點(diǎn)。當(dāng)焦慮發(fā)生的時(shí)候，我們的大腦中發(fā)生了什么變化呢？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明團(tuán)隊(duì)對(duì)此進(jìn)行了深入研究，他們發(fā)現(xiàn)：焦慮情緒會(huì)誘發(fā)不同的行為表現(xiàn)，這些不同的行為背后是不同的神經(jīng)環(huán)路和分子機(jī)制在起作用。
11月29日，研究成果以“杏仁核不同五羥色胺通路介導(dǎo)焦慮的不同行為特征（Distinct Serotonergic Pathways to the Amygdala Underlie Separable Behavioral Features of Anxiety）”為題，作為封面論文發(fā)表在《自然神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）上。
杏仁核、焦慮、五羥色胺
杏仁核是大腦中產(chǎn)生和調(diào)節(jié)情緒的腦區(qū)之一。它位于前顳葉背內(nèi)側(cè)部，因形似杏仁，而得名。已有的研究表明：小鼠的杏仁核在控制恐懼、獎(jiǎng)賞、抑郁等情緒上具有重要作用。作為情感腦的一部分，杏仁核在進(jìn)化中具有保守性，所以人們?cè)谛∈笊汐@得的發(fā)現(xiàn)也可幫我們理解人類(lèi)的大腦。對(duì)此，李曉明團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)杏仁核的神經(jīng)環(huán)路及恐懼、焦慮、抑郁等情緒的神經(jīng)機(jī)制進(jìn)行了研究（Nature Medicine 2019, Nature Neuroscience 2019, Neuron 2019, 2020, Cell Research 2016, eLife 2018，2020, Neuroscience Bulletin 2020, 2022, Journal of Neuroscience 2017）。
論文第一作者，博士生余小丹介紹：有別于抑郁的低落情緒，焦慮是對(duì)尚未發(fā)生的、未知的威脅感到恐懼和擔(dān)憂(yōu)的情緒狀態(tài)，是一種泛化的恐懼情緒,表現(xiàn)出一系列生理反應(yīng)和回避性的行為反應(yīng)（如回避危險(xiǎn)場(chǎng)景、回避社交行為等）。長(zhǎng)期極度的焦慮會(huì)發(fā)展為焦慮障礙，焦慮障礙的病人由于對(duì)不確定性的極度驚慌，常表現(xiàn)出主動(dòng)回避陌生和空曠場(chǎng)景，并且常常伴隨社交障礙。在小鼠中，致焦慮刺激同樣能夠誘發(fā)小鼠產(chǎn)生空間回避和社交回避行為。
那么，焦慮是如何誘發(fā)不同的焦慮行為，大腦又是如何整合致焦慮信息并介導(dǎo)焦慮行為產(chǎn)生的呢？
在小鼠的大腦中，位于中腦的中縫背核（Dorsal raphe，DRN）包含了全腦大部分投向前腦的5-HT神經(jīng)元，這群神經(jīng)元參與了情緒和動(dòng)機(jī)行為的調(diào)節(jié)。DRN的5-HT神經(jīng)元到杏仁核，尤其是其基底部（基底杏仁核，basal amygdala，BA）存在濃密的投射。以往研究發(fā)現(xiàn)：這些投射在恐懼的習(xí)得過(guò)程中具有一定的調(diào)制功能，那這些投射是否參與了焦慮情緒和不同焦慮表型的產(chǎn)生呢？
不同的焦慮行為，不同的腦機(jī)制
研究團(tuán)隊(duì)首先利用國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的神經(jīng)遞質(zhì)熒光探針（GRAB5-HT），發(fā)現(xiàn)BA中的5-HT水平在焦慮和社交狀態(tài)下呈現(xiàn)不同動(dòng)態(tài)變化：在焦慮狀態(tài)下，BA的5-HT水平下降；在社交活動(dòng)中，BA的5-HT水平上升。然而，無(wú)論是焦慮還是社交狀態(tài)下，DRN的5-HT神經(jīng)元都被激活。
考慮到5-HT神經(jīng)元的激活會(huì)促使其軸突末端釋放更多的5-HT，而B(niǎo)A的5-HT水平在焦慮和社交狀態(tài)下卻呈現(xiàn)相反的動(dòng)態(tài)。這個(gè)看似矛盾的現(xiàn)象促使他們追尋背后的具體神經(jīng)機(jī)制。他們推測(cè)，DRN的5-HT神經(jīng)元和BA之間是否存在不同類(lèi)型神經(jīng)元的差異性投射，導(dǎo)致焦慮狀態(tài)下BA中5-HT水平的降低。
結(jié)合神經(jīng)環(huán)路追蹤、特異神經(jīng)元標(biāo)記、光遺傳、膜片鉗等技術(shù)，李曉明團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，DRN中至少存在兩群電生理和轉(zhuǎn)錄組特性不同的5-HT神經(jīng)元，分別投射到BA的錐體神經(jīng)元（Pyramidal neurons，Pyr）和小清蛋白陽(yáng)性中間神經(jīng)元（PV neurons）（下文簡(jiǎn)稱(chēng)DRN5-HT-BAPyr和DRN5-HT-BAPV）。其中，DRN5-HT-BAPV具有更強(qiáng)的內(nèi)在興奮性。
在對(duì)不同刺激的響應(yīng)上，DRN5-HT-BAPyr被社交刺激激活，而DRN5-HT-BAPV被致焦慮刺激激活。DRN5-HT→BAPV的激活通過(guò)釋放谷氨酸，快速興奮BAPV中間神經(jīng)元；而B(niǎo)APV中間神經(jīng)元釋放的γ氨基丁酸通過(guò)BA中5-HT軸突末梢的GABAB受體，負(fù)反饋地降低5-HT在杏仁核中的釋放，進(jìn)而誘發(fā)空間回避和社交回避行為。DRN5-HT-BAPyr則通過(guò)不同的5-HT受體，以不同的方式抑制BA的Pyr：1.DRN5-HT-BAPyr通過(guò)5-HT1A受體直接抑制BA中的HTR1A+的Pyr，2. DRN5-HT-BAPyr通過(guò)5-HT1B受體抑制HTR1A-的Pyr的谷氨酸傳入。
最后，團(tuán)隊(duì)利用藥理學(xué)和遺傳學(xué)手段發(fā)現(xiàn)，空間回避行為由HTR1A介導(dǎo)，而社交回避行為由HTR1B介導(dǎo)。
圖：DRNvGluT3∩5-HT神經(jīng)元到BA不同神經(jīng)元的差異性投射調(diào)控焦慮不同行為特征的工作模式圖
結(jié) 論
該研究首次從行為表型的角度出發(fā)，闡明焦慮情緒介導(dǎo)不同行為表型的精細(xì)的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制和特異的神經(jīng)分子基礎(chǔ)，為從癥狀學(xué)的角度揭示焦慮障礙的發(fā)生和發(fā)病機(jī)制提供了先驅(qū)方法和理論基礎(chǔ)。此外，該研究從全新的角度——神經(jīng)元類(lèi)型投射和連接特異性——詮釋了5-HT神經(jīng)元和杏仁核谷氨酸神經(jīng)元的異質(zhì)性，進(jìn)一步解釋了五羥色胺系統(tǒng)的功能多樣性，拓展了當(dāng)前對(duì)五羥色胺系統(tǒng)和杏仁核結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)識(shí)。
該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家腦計(jì)劃、浙江省和廣東省基金的資助。論文的第一作者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明實(shí)驗(yàn)室和賴(lài)欣怡實(shí)驗(yàn)室共同培養(yǎng)的博士生余小丹，通訊作者為李曉明教授，李曉明團(tuán)隊(duì)其他成員參與了該研究。該研究同時(shí)得到北京大學(xué)李毓龍團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)袁逖飛的支持；段樹(shù)民、高天明、胡海嵐、呂志民和崔一卉對(duì)該研究提供了重要建設(shè)性意見(jiàn)和建議；Z. Josh Huang、何苗、章曉輝、饒毅和羅敏敏為該研究提供基因工程小鼠資源。
論文鏈接：
http://dx.doi.org/10.1038/s41593-022-01200-8
參考文獻(xiàn)：
Yu, XD., Zhu, Y., Sun, QX. et al. Distinct serotonergic pathways to the amygdala underlie separate behavioral features of anxiety. Nat Neurosci 25, 1651–1663 (2022).
