細(xì)胞外囊泡 (EVs) 是單膜囊泡，在遠(yuǎn)程細(xì)胞間通訊中發(fā)揮重要作用。?EV 研究主要通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)進(jìn)行探索，但尚不清楚生理 EV 如何在體內(nèi)發(fā)揮穩(wěn)態(tài)或病理功能。2022年5月20日，北京大學(xué)尹玉新團(tuán)隊(duì)在Journal of Extracellular Vesicles（IF=26）在線發(fā)表題為“Extracellular vesicles from lung tissue drive bone marrow neutrophil recruitment in inflammation”的研究論文，該研究報(bào)告肺 EVs 通過(guò)傳遞雙鏈 DNA (dsDNA) 促進(jìn)骨髓中中性粒細(xì)胞的趨化性。該研究已經(jīng)使用新開(kāi)發(fā)的方法鑒定并表征了含有從人和鼠肺組織中收集的 dsDNA 的 EV。

該研究對(duì) EV 蛋白質(zhì)組學(xué)和單細(xì)胞 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)的分析表明，II 型肺泡上皮細(xì)胞是肺 EV 的主要來(lái)源。此外，該研究證明了肺 EV 在骨髓中積累并在炎癥條件下增強(qiáng)中性粒細(xì)胞募集。此外，肺 EV-DNA 通過(guò) DNA-TLR9 信號(hào)傳導(dǎo)刺激中性粒細(xì)胞釋放趨化因子 CXCL1 和 CXCL2?？傊?，該研究結(jié)果建立了肺 EV 增強(qiáng)宿主對(duì)細(xì)菌感染的免疫反應(yīng)的分子基礎(chǔ)，并為理解囊泡介導(dǎo)的系統(tǒng)通信提供了新的見(jiàn)解。

另外，2022年2月8日，北京大學(xué)尹玉新團(tuán)隊(duì)在Molecular Cancer（IF=27）在線發(fā)表題為“circPTEN1, a circular RNA generated from PTEN, suppresses cancer progression through inhibition of TGF-β/Smad signaling”的研究論文，該研究鑒定了一種由 PTEN 基因產(chǎn)生的環(huán)狀 RNA，稱(chēng)為 circPTEN1，它在結(jié)直腸癌中經(jīng)常被下調(diào)，而 circPTEN1 的表達(dá)降低預(yù)示著較差的存活率。circPTEN1 的低表達(dá)促進(jìn)了體內(nèi) PDX 模型的轉(zhuǎn)移并加速了體外癌細(xì)胞的侵襲，而 circPTEN1 的過(guò)表達(dá)則表現(xiàn)出相反的作用。從機(jī)制上講，該研究發(fā)現(xiàn) circPTEN1 能夠結(jié)合 Smad4 的 MH2 結(jié)構(gòu)域以破壞其與 Smad2/3 的物理相互作用，從而減少 Smad 復(fù)合物的形成和隨后的核易位，因此在 TGF-β 刺激下抑制其與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的下游基因的表達(dá)。此外，該研究發(fā)現(xiàn)?eIF4A3 通過(guò)直接與 circPTEN1 側(cè)翼區(qū)域結(jié)合來(lái)抑制 circPTEN1 的環(huán)化。總之，該研究揭示了一種新的PTEN基因產(chǎn)生的具有腫瘤抑制功能的circRNA，并進(jìn)一步揭示了circPTEN1在TGF-β介導(dǎo)的CRC轉(zhuǎn)移中的機(jī)制。circPTEN1的鑒定為PTEN研究提供了新的方向，闡明circPTEN1/TGF-β/Smad信號(hào)可能為開(kāi)發(fā)抑制癌癥進(jìn)展的潛在治療策略鋪平道路（點(diǎn)擊閱讀）。

2022年2月2日，北京大學(xué)尹玉新及王俊共同通訊在Science Translational Medicine?（IF=17.96）在線發(fā)表題為“Lung cancer scRNA-seq and lipidomics reveal aberrant lipid metabolism for early-stage diagnosis”的研究論文，該研究對(duì)不同的早期肺癌進(jìn)行了單細(xì)胞 RNA 測(cè)序，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝在不同細(xì)胞類(lèi)型中廣泛失調(diào)，其中甘油磷脂代謝是改變最多的脂質(zhì)代謝相關(guān)途徑。在一個(gè)由 311 名參與者組成的探索性隊(duì)列中進(jìn)行了非靶向脂質(zhì)組學(xué)。通過(guò)基于支持向量機(jī)算法和基于質(zhì)譜的特征選擇，該研究確定了九種脂質(zhì)（溶血磷脂酰膽堿 16:0、18:0 和 20:4；磷脂酰膽堿 16:0–18:1、16:0–18:2 , 18:0–18:1, 18:0–18:2 和 16:0–22:6；以及甘油三酯 16:0–18:1–18:1) 作為早期癌癥最重要的特征檢測(cè)。使用這九個(gè)特征，該研究開(kāi)發(fā)了一種基于液相色譜-質(zhì)譜 (MS) 的靶向測(cè)定，使用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)。該目標(biāo)測(cè)定在獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中實(shí)現(xiàn)了 100.00% 的特異性。在通過(guò)低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查的 1036 名參與者的基于醫(yī)院的肺癌篩查隊(duì)列和包含 109 名參與者的前瞻性臨床隊(duì)列中，該測(cè)定達(dá)到了超過(guò) 90.00% 的敏感性和 92.00% 的特異性。因此，基質(zhì)輔助激光解吸/電離 MS 成像證實(shí)所選脂質(zhì)在早期肺癌組織中原位差異表達(dá)。該方法被命名為肺癌人工智能檢測(cè)器，可用于肺癌的早期檢測(cè)或高危人群的大規(guī)模篩查以預(yù)防癌癥（點(diǎn)擊閱讀）。

2021年12月22日，北京大學(xué)尹玉新，郭麗梅，解放軍總醫(yī)院曾強(qiáng)和江蘇省人民醫(yī)院蔣奎榮共同通訊作者共同通訊在Science Advances?在線發(fā)表題為”Metabolic detection and systems analyses of pancreatic ductal adenocarcinoma through machine learning, lipidomics, and multi-omics“的研究論文，該研究介紹了一種使用機(jī)器學(xué)習(xí) (ML) 和脂質(zhì)組學(xué)來(lái)檢測(cè) PDAC 的微創(chuàng)方法。該研究通過(guò)貪心算法和質(zhì)譜特征選擇，優(yōu)化了17個(gè)特征代謝物作為檢測(cè)特征，并開(kāi)發(fā)了基于液相色譜-質(zhì)譜的靶向檢測(cè)。在這項(xiàng)研究中，檢查了 1033 名處于不同階段的 PDAC 患者。這種方法在大型外部驗(yàn)證隊(duì)列中實(shí)現(xiàn)了 86.74% 的準(zhǔn)確度，曲線下面積 (AUC) 為 0.9351，在前瞻性臨床隊(duì)列中實(shí)現(xiàn)了 85.00% 的準(zhǔn)確度和 0.9389 AUC。因此，應(yīng)用了單細(xì)胞測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)和質(zhì)譜成像，該研究揭示了 PDAC 組織中選定脂質(zhì)的顯著變化。該研究建議將 ML 輔助的脂質(zhì)組學(xué)方法用于 PDAC 的早期檢測(cè)

細(xì)胞外囊泡 (EV) 越來(lái)越多地被認(rèn)為是疾病的生物標(biāo)志物和體內(nèi)遠(yuǎn)程細(xì)胞間通訊的載體。根據(jù)其生化和生物物理特性以及亞細(xì)胞來(lái)源，EVs 可分為微泡、凋亡小體和外泌體。細(xì)胞外囊泡已成為生物體的一種新型信息傳遞系統(tǒng)，可介導(dǎo)細(xì)胞間和器官間的通信，以及維持多細(xì)胞生物體的體內(nèi)平衡和健康。迄今為止，大多數(shù)研究都使用了從細(xì)胞培養(yǎng)基中分離出來(lái)的 EV。專(zhuān)注于直接從組織中分離的 EV 的研究有望提供更多相關(guān)信息；然而，目前從完整組織中分離 EV 的技術(shù)并不理想。肺是一個(gè)與外部環(huán)境直接相連的復(fù)雜器官，在氣體交換、氧化代謝和維持免疫穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。即使在沒(méi)有局部轉(zhuǎn)移的情況下，肺腫瘤也可以遠(yuǎn)程激活骨骼中的成骨細(xì)胞，并從骨髓中誘導(dǎo) Siglec-Fhigh 中性粒細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。此外，肺源性 EV 可以在體外被骨髓細(xì)胞內(nèi)化。這些發(fā)現(xiàn)表明，肺是一個(gè)復(fù)雜的器官，它與其他器官具有未發(fā)現(xiàn)的潛在串?dāng)_。因此，重要的是要建立可靠且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法，根據(jù)其獨(dú)特的特性從肺組織中收集 EV，以產(chǎn)生有關(guān)肺 EV 的生理特征和遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)作用的有價(jià)值信息。

文章模式圖（圖源自Journal of Extracellular Vesicles?）EV 貨物種類(lèi)繁多，包括蛋白質(zhì)和核酸。多項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)，EV確實(shí)含有 DNA，包括單鏈 DNA、雙鏈 (ds) DNA、基因組 DNA 以及線粒體 DNA。基于 EV 的 DNA 分泌被提議通過(guò)從細(xì)胞中排出有害 DNA 來(lái)促進(jìn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和線粒體損傷的減弱，并且可能是一種有用的診斷腫瘤生物標(biāo)志物。然而，其他研究報(bào)道，細(xì)胞外 DNA 通過(guò)自噬和 MVE 依賴(lài)性但不依賴(lài)外泌體的機(jī)制分泌。顯然，需要進(jìn)一步研究以更好地了解 EV 在 DNA 分泌中的作用。在這里，該研究建立了一種從人和鼠肺組織中收集高質(zhì)量 EV 的有效方法。囊泡根據(jù)其大小、形態(tài)、密度和蛋白質(zhì)組含量被嚴(yán)格表征并定義為 EV，滿(mǎn)足國(guó)際細(xì)胞外囊泡協(xié)會(huì)提出的 EV 實(shí)驗(yàn)要求。肺 EV 蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)合單細(xì)胞 RNA 測(cè)序 (scRNA-seq) 數(shù)據(jù)分析表明，肺 EV 的主要來(lái)源是 II 型肺泡上皮 (ATII) 細(xì)胞。此外，該研究證實(shí) dsDNA 存在于肺 EV 的內(nèi)部和外部。然后檢查了肺 EV 在長(zhǎng)距離運(yùn)輸中的功能，該研究發(fā)現(xiàn)它們?cè)隗w內(nèi)特異性地積累在骨髓中，并促進(jìn)了趨化劑誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞遷移。最后，該研究證明來(lái)自肺 EV 的 dsDNA 可以被 toll 樣受體 9 (TLR9) 感知，進(jìn)而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞中 CXCL1 和 CXCL2 的表達(dá)，從而增強(qiáng)趨化性。總之，該研究發(fā)現(xiàn)肺 EV 含有蛋白質(zhì)和 dsDNA 成分，它們?cè)诩?xì)菌感染的早期階段在中性粒細(xì)胞募集中起關(guān)鍵作用。