新型抗腫瘤藥物價(jià)格昂貴，給國(guó)家衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)嚴(yán)重壓力。因此，開(kāi)發(fā)旨在提高耐受性、療效、患者便利性和減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的替代給藥方案勢(shì)在必行。且最近正在協(xié)助從小劑量到更大劑量的研究者發(fā)起研究方案的撰寫(xiě)，本文正好契合，自己學(xué)習(xí)提升的同時(shí)，也期望對(duì)你有所幫助。

——介 紹——

在過(guò)去的幾十年中，抗腫瘤藥物的劑量選擇主要基于耐受性而非療效，即由最大耐受劑量（MTD）決定。耐受性驅(qū)動(dòng)的劑量選擇，可以在較短時(shí)間內(nèi)，在隨后的以療效為主要探索目的數(shù)量有限的患者中快速進(jìn)行，從而實(shí)現(xiàn)藥物的最終獲批上市。這種劑量選擇方法往往忽略了暴露-反應(yīng)關(guān)系、藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體間變異性、長(zhǎng)期安全性和患者便利性。此外，新型抗腫瘤藥物價(jià)格昂貴，給國(guó)家衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)嚴(yán)重壓力。因此，開(kāi)發(fā)旨在提高耐受性、療效、患者便利性和減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的替代給藥方案勢(shì)在必行。

盡管許多研究表明，與已經(jīng)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，各種替代給藥策略都顯示出一定的獲益，但這些給藥策略在真實(shí)的臨床實(shí)踐中往往是不可行的。在某些情況下，作為上市后要求的一部分，市場(chǎng)授權(quán)藥物持有人可以探索優(yōu)化的給藥方案。這些研究的結(jié)果由監(jiān)管機(jī)構(gòu)評(píng)估，可能導(dǎo)致藥物相關(guān)標(biāo)簽的修改，從而實(shí)現(xiàn)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。然而，大多數(shù)替代給藥方案是通過(guò)研究者發(fā)起的研究進(jìn)行研究的，沒(méi)有得到市場(chǎng)授權(quán)的相關(guān)持有人的支持，也沒(méi)有得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的評(píng)估，這些研究的結(jié)果也沒(méi)有轉(zhuǎn)化為藥物適應(yīng)癥和臨床實(shí)踐中得到應(yīng)用。

指導(dǎo)委員會(huì)可以評(píng)估研究者發(fā)起的研究的結(jié)果，但迄今為止，這仍然不是普遍的做法。這些給藥方案也很少找到日常實(shí)踐的方式，主要原因如下：

• “off-label”狀態(tài)、缺乏報(bào)銷(xiāo)或缺乏臨床終點(diǎn)的相關(guān)證據(jù)，可能是首要原因。

• 然而，受到質(zhì)疑的是，是否總是需要對(duì)臨床終點(diǎn)進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)，尤其是在藥物的暴露-反應(yīng)關(guān)系已經(jīng)明確的情況下。盡管使用的許多藥物的治療窗口很窄，但腫瘤學(xué)家在臨床藥學(xué)方面的培訓(xùn)往往很少。

療效和對(duì)臨床試驗(yàn)方案的遵守往往比劑量和給藥間隔的個(gè)性化更受青睞。

目前，對(duì)于在臨床實(shí)踐中實(shí)施替代給藥方案所需的證據(jù)水平缺乏共識(shí)。未來(lái)，隨著FDA的Optimus項(xiàng)目的實(shí)施，以及在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中對(duì)暴露-反應(yīng)關(guān)系的更深入理解，這種情況很可能會(huì)發(fā)生改變。然而，對(duì)于目前已經(jīng)獲批的抗腫瘤藥物，優(yōu)化劑量的需求尚未得到滿(mǎn)足。從這個(gè)角度來(lái)看，我們就促進(jìn)和加速實(shí)踐中采用替代給藥方案所需的證據(jù)水平提出了切實(shí)可行的建議。

延伸閱讀：FDA支持腫瘤藥物開(kāi)發(fā)中劑量?jī)?yōu)化

FDA腫瘤學(xué)卓越中心的Optimus項(xiàng)目，該項(xiàng)目將為抗腫瘤藥物廠(chǎng)家制定新的指南，以便在早期臨床研究中對(duì)更廣泛的劑量進(jìn)行開(kāi)發(fā)探索。具體目標(biāo)包括：

• 通過(guò)指導(dǎo)原則、研討會(huì)、和其他公開(kāi)會(huì)議傳達(dá)對(duì)劑量探索和劑量?jī)?yōu)化的期望；

• 為藥物開(kāi)發(fā)人員提供機(jī)會(huì)并鼓勵(lì)其在開(kāi)發(fā)計(jì)劃的早期與FDA腫瘤審查部交流，在進(jìn)行旨在注冊(cè)的研究之前，討論劑量探索和劑量?jī)?yōu)化；

• 制定劑量探索和劑量?jī)?yōu)化策略，在劑量選擇中利用非臨床和臨床數(shù)據(jù)，包括在研究中對(duì)一系列劑量進(jìn)行隨機(jī)評(píng)估。這些策略的重點(diǎn)將放在開(kāi)發(fā)計(jì)劃中盡早進(jìn)行這些研究，并盡可能有效地為患者帶來(lái)有希望的新療法。

——給藥方案分類(lèi)——

許多抗腫瘤藥物顯示出藥代動(dòng)力學(xué)暴露（即AUC作為血漿濃度與時(shí)間曲線(xiàn)下的面積）與治療效果和毒性之間的關(guān)聯(lián)。因此，使用這種暴露來(lái)評(píng)估替代給藥策略是一種合理的方法。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)暴露，替代給藥方案可分為以下三類(lèi)：

1. 導(dǎo)致等效暴露的替代給藥方案；

2. 導(dǎo)致較低或較短暴露的替代給藥方案；

3. 導(dǎo)致更高暴露的替代給藥方案。

我們假設(shè)，在臨床實(shí)踐中實(shí)施替代給藥方案的證據(jù)水平應(yīng)符合每一類(lèi)別的具體要求，如下文所述，并在表1和圖1中總結(jié)。

表1.?實(shí)施替代給藥方案所需的推薦證據(jù)水平

圖1.?實(shí)施不同類(lèi)型的替代給藥方案所需的證據(jù)水平

• y軸表示累積藥物動(dòng)力學(xué)暴露。虛線(xiàn)水平線(xiàn)表示暴露的臨床無(wú)影響邊界。在x軸上表示了不同的替代給藥方案。這些分為三種類(lèi)型：導(dǎo)致同等暴露（粉色）、較低或較短暴露（綠色）或較高暴露（灰色）。頂欄表示實(shí)施所需的擬議證據(jù)。點(diǎn)代表替代給藥方案的相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)暴露參數(shù)，隨機(jī)選擇以說(shuō)明示例。

導(dǎo)致等效暴露的替代給藥方案

等效藥代動(dòng)力學(xué)暴露是指藥物暴露水平保持在界定治療結(jié)果臨床顯著變化的界限內(nèi)。導(dǎo)致等效暴露的替代給藥方案的主要目標(biāo)是改善患者方便性和耐受性，并減少藥物變異性或財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)。

——導(dǎo)致等效暴露的給藥方案亞型——

可區(qū)分確保等效暴露的三個(gè)子類(lèi)替代給藥方案。

第一類(lèi)是更高劑量給藥，給藥間隔更長(zhǎng)，隨著時(shí)間的推移累積暴露量相等。延長(zhǎng)給藥間隔提高了患者的便利性，并減輕了醫(yī)院或門(mén)診設(shè)施容量的負(fù)擔(dān)，如果毒性不增加，則可以接受。

• 此類(lèi)給藥方案與較高的峰值藥物濃度和較低的谷濃度相關(guān)。該方法已應(yīng)用于幾種單克隆抗體，已表明這些變化不會(huì)影響其療效和耐受性，并可應(yīng)用于峰值濃度和毒性之間沒(méi)有明顯關(guān)聯(lián)的其他藥物。

• 例如，納武利尤單抗的批準(zhǔn)劑量為每2周3 mg/kg（Q2W）。隨后，基于建模和模擬研究中類(lèi)似的平均穩(wěn)態(tài)濃度，批準(zhǔn)了240 mg Q2W和480 mg每4周（Q4W）的固定劑量。

  
  

第二類(lèi)是較低劑量，同時(shí)服用食物，以提高藥物口服生物利用度

• 由于在親水性消化道內(nèi)的溶解度有限，一些親脂性口服抗癌藥物表現(xiàn)出較低的口服生物利用度。因此，當(dāng)這些藥物與食物一起服用時(shí)，在脂肪和/或膽汁鹽的存在下能夠更好地溶解，從而會(huì)產(chǎn)生更大的吸收（即提高口服生物利用度）。

• 對(duì)于某些藥物，食物中脂肪的含量對(duì)溶解度和生物利用度有顯著影響。對(duì)于這些藥物，應(yīng)指定脂肪量，以減少由于世界各地飲食差異導(dǎo)致的吸收變異。然而，對(duì)于許多藥物來(lái)說(shuō)，食物效應(yīng)主要由膽汁鹽驅(qū)動(dòng)，膽汁鹽在每餐后分泌。飲食和膳食中的脂肪量與那些不太相關(guān)的藥物有關(guān)。

• 此外，較低劑量，也會(huì)減少胃腸道疾病的副作用，對(duì)患者來(lái)說(shuō)往往更容易接受和更加方便。

• 最后，較低的劑量可以減輕藥物和財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)。

最近，食品對(duì)塞瑞替尼生物利用度的有益作用被證明。在關(guān)鍵的隨機(jī)III期研究中，塞瑞替尼每日一次750 mg（QD）的劑量，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)研究證明，450 mg QD隨餐組，展示出等效的暴露量和有益的毒性曲線(xiàn)，從而獲得批準(zhǔn)隨餐使用450 mg QD。

第三類(lèi)是藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)

在藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)模型中，代謝酶的非治療性抑制劑可以與相同酶代謝的較低劑量的治療藥物組合。因此，口服生物利用度增加，治療藥物的全身清除率降低，導(dǎo)致與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，較低增強(qiáng)劑量的暴露相似，但藥物暴露的患者間變異性可能降低，因此治療結(jié)果更可預(yù)測(cè)。

• 這一概念已在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療領(lǐng)域使用了幾十年，目前已在數(shù)百萬(wàn)人免疫缺陷病毒感染患者中使用。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，應(yīng)用也逐漸增多起來(lái)。

• 近期的研究表明，較低劑量的厄洛替尼與細(xì)胞色素P450（CYP）3A抑制劑利托那韋聯(lián)用，呈現(xiàn)出的藥代動(dòng)力學(xué)暴露與使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的厄洛替尼相似。

實(shí)施劑量方案導(dǎo)致等效暴露所需證據(jù)水平

實(shí)施這些替代給藥方案的要求可從評(píng)估藥物-藥物相互作用和藥物對(duì)器官損傷的藥代動(dòng)力學(xué)的監(jiān)管指南中得出。根據(jù)有效性和安全性的暴露-反應(yīng)關(guān)系，可以定義暴露范圍，在該范圍內(nèi)，預(yù)期療效和安全性沒(méi)有臨床相關(guān)差異。該暴露范圍受到無(wú)效應(yīng)邊界的限制。

例如，與禁食攝入相比，吉非替尼與食物一起服用時(shí)的暴露量明顯更高（AUC 132%）?；谝韵乱蛩兀┞恫町惐徽J(rèn)為與臨床無(wú)關(guān)：

• 之前的暴露反應(yīng)分析，因此可以與食物一起或不一起服用。因此，沒(méi)有影響邊界界定禁食或喂食吉非替尼的等效暴露，這在臨床上是等效的。

• 如果對(duì)暴露-反應(yīng)關(guān)系缺乏了解，建議AUC的保守?zé)o效應(yīng)邊界為80%-125%。

為了評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)暴露是否在定義的無(wú)影響范圍內(nèi)，首選隨機(jī)交叉研究。藥代動(dòng)力學(xué)患者間變異性通常比患者內(nèi)變異性大得多。通過(guò)使用交叉設(shè)計(jì)，需要一組小得多的患者（通常約20人）在無(wú)效應(yīng)邊界內(nèi)顯示暴露。

如果替代給藥方案的藥代動(dòng)力學(xué)暴露和置信區(qū)間在預(yù)定義的無(wú)效應(yīng)邊界內(nèi)，則無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估治療效果。

如果暴露在這些無(wú)影響范圍之外，則需要進(jìn)一步的有效性和/或安全性證據(jù)來(lái)實(shí)施。

最后，一旦證明等效性，可以考慮對(duì)治療藥物進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以進(jìn)一步優(yōu)化個(gè)體患者的暴露。

替代給藥方案導(dǎo)致更低或更短的暴露

對(duì)于目前因耐受性驅(qū)動(dòng)的劑量選擇而過(guò)量使用的靶向抗癌藥物，較低劑量可能同樣有效，但毒性較小。當(dāng)該較低劑量導(dǎo)致在無(wú)效應(yīng)邊界內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)暴露時(shí)，前一節(jié)中提出的證據(jù)水平應(yīng)足以實(shí)施。

使用新抗癌藥物治療的患者中，有相當(dāng)一部分經(jīng)歷了與治療相關(guān)的不良事件。由于不良事件，50%的患者需要中斷劑量，26%的患者需要減少劑量，10%的患者需要永久停止治療。減少劑量或提前停藥可減少副作用，同時(shí)保持功效。此外，它可以減輕財(cái)政負(fù)擔(dān)。

導(dǎo)致較低或較短暴露的給藥方案亞型

由于耐受性驅(qū)動(dòng)的劑量選擇，目前批準(zhǔn)的許多抗癌藥物都是在MTD附近給藥的，這是在短時(shí)間內(nèi)相對(duì)較小的研究中確定的。這會(huì)導(dǎo)致藥物過(guò)量，在較長(zhǎng)的治療期內(nèi)，患者耐受性較差，而較低劑量可能同樣有效。

達(dá)沙替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，用于治療慢性髓系白血病。最初批準(zhǔn)的劑量為70 mg，每日兩次（BID）。隨后，將該劑量調(diào)整為每天一次100 mg，這導(dǎo)致血液學(xué)毒性和液體潴留減少，同時(shí)保持療效。目前，更低劑量的50 mg QD被認(rèn)為對(duì)慢性髓性白血病有效且安全。

在免疫療法中，一些研究正在研究較低的給藥劑量。例如，在DEDICATION-1/NVALT30（EudraCT 2020-000493-15）試驗(yàn)中，正在探索300mg Q6w 替代 400mg Q6w的可能性。

I期研究顯示，在劑量為1mg/kg Q3W的情況下，受體即可以被完全占據(jù)，預(yù)期較低劑量的療效與注冊(cè)的劑量效果相同。

過(guò)去幾年，癌癥患者的治療持續(xù)時(shí)間大幅增加。長(zhǎng)期服用抗癌藥物會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的副作用，影響患者的生活質(zhì)量。

早期停藥在輔助治療中已經(jīng)驗(yàn)證有效，例如，在HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌癥患者中被證明是可行的，在這些患者中，6個(gè)月的曲妥珠單抗與12個(gè)月的療效相同，心臟毒性更低，嚴(yán)重不良事件更少。對(duì)于最初給予的直到疾病進(jìn)展的抗PD-1免疫療法，后來(lái)的試驗(yàn)支持在特定癌癥中使用預(yù)定義的2年。

表2列出了導(dǎo)致更短或更低暴露的各種替代給藥方案。

實(shí)施較低或較短暴露劑量的給藥方案所需的證據(jù)水平

較低或較短的暴露量不能保證可比的療效。在非劣效性（NI）研究中應(yīng)證明這些替代給藥方案的類(lèi)似療效，確認(rèn)替代給藥與批準(zhǔn)的給藥方案相比，不會(huì)導(dǎo)致更差的治療結(jié)果（中位數(shù)和置信區(qū)間超出預(yù)定義的NI界限）。當(dāng)替代劑量導(dǎo)致更好的耐受性或患者便利性時(shí)，可以接受更大的NI裕度和更小的樣本量，這與接近等效性研究一致。然而，當(dāng)缺乏證實(shí)較小或較大NI裕度的數(shù)據(jù)時(shí)，可以使用20%的默認(rèn)NI裕度，與腫瘤學(xué)環(huán)境中生存研究的平均NI裕度一致。如果在臨床實(shí)踐中證明非劣性結(jié)果，則可以實(shí)施暴露量較低或較短的方案。

替代給藥方案導(dǎo)致更高的暴露

盡管許多抗癌藥物在MTD附近或在MTD時(shí)給藥，但較高的暴露量可能是患者可以耐受的，甚至對(duì)不同的患者群體是更為有益的。對(duì)于這些患者，替代給藥方案導(dǎo)致更高的暴露，正在被研究推進(jìn)中。

給藥方案的亞型導(dǎo)致更高的暴露

抗癌藥物是在相對(duì)未選擇的患者群體中開(kāi)發(fā)和測(cè)試的。然而，在個(gè)性化醫(yī)學(xué)和基因檢測(cè)的時(shí)代，可以識(shí)別出不太敏感的腫瘤患者。這些腫瘤可能需要更高的藥物暴露水平，這可以通過(guò)替代給藥方案達(dá)到。

• 例如，在胃腸道間質(zhì)瘤患者中，伊馬替尼的劑量為400 mg QD。然而，在KIT外顯子9突變的胃腸道間質(zhì)瘤患者中，更高劑量的400mg BID導(dǎo)致更好的治療暴露和結(jié)果。

• 此外，不同腫瘤類(lèi)型或部位可能需要更高的藥代動(dòng)力學(xué)暴露。間歇性高劑量舒尼替尼導(dǎo)致更高峰值濃度，在晚期結(jié)直腸癌患者中顯示出良好的療效

實(shí)施導(dǎo)致更高暴露的給藥方案所需的證據(jù)水平

作為導(dǎo)致更高藥代動(dòng)力學(xué)的替代給藥方案，暴露可能會(huì)增加毒性，必須顯示可接受的耐受性。此外，與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，替代劑量方案必須證明對(duì)致癌突變不敏感的患者具有更高的暴露水平。

如果針對(duì)不同的適應(yīng)癥測(cè)試替代給藥方案，治療需要證明與安慰劑或NI相比，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法。表2列出了導(dǎo)致更高暴露的各種替代給藥方案。

未來(lái)方向

到目前為止，大多數(shù)抗癌藥物的劑量選擇都是基于在短時(shí)間內(nèi)相對(duì)較小的劑量發(fā)現(xiàn)研究，目的是為進(jìn)一步研究確定安全劑量。因此，在市場(chǎng)授權(quán)后，有多種可能性可以改善給藥方案。

我們?cè)诖藦呐R床藥理學(xué)角度為實(shí)施抗癌藥物替代給藥方案所需的證據(jù)水平提供了實(shí)用建議，如圖1所示。

FDA最近實(shí)施了Optimus項(xiàng)目，該項(xiàng)目將使臨床藥理學(xué)成為抗癌藥物開(kāi)發(fā)期間選擇給藥方案的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。與基于耐受性的劑量選擇不同，鼓勵(lì)藥物開(kāi)發(fā)人員使用暴露響應(yīng)分析進(jìn)行劑量發(fā)現(xiàn)和劑量?jī)?yōu)化。然而，該項(xiàng)目不包括目前市場(chǎng)上大量獲批的抗癌藥物。

對(duì)于已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物，還應(yīng)評(píng)估研究者驅(qū)動(dòng)的研究中的替代給藥方案，以促進(jìn)更廣泛地實(shí)施這些數(shù)據(jù)。理想情況下，這些研究的給藥策略應(yīng)包含在藥物標(biāo)簽中。但是，只有授權(quán)持有人才能請(qǐng)求更改標(biāo)簽，而授權(quán)持有人可能不急于在批準(zhǔn)后優(yōu)化劑量。有鑒于此，F(xiàn)DA已啟動(dòng)項(xiàng)目更新，旨在根據(jù)已發(fā)表文獻(xiàn)中的相關(guān)科學(xué)證據(jù)更新已注冊(cè)腫瘤藥物的過(guò)期標(biāo)簽信息。這可能會(huì)導(dǎo)致標(biāo)簽更新和新指示給藥方案。此外，優(yōu)化給藥方案的努力不應(yīng)掩蓋通過(guò)減少藥代動(dòng)力學(xué)暴露的個(gè)體間差異來(lái)進(jìn)一步優(yōu)化個(gè)體患者劑量所需的同樣重要的努力。

結(jié)論

替代給藥方案可以通過(guò)提高當(dāng)前批準(zhǔn)的抗癌藥物的風(fēng)險(xiǎn)收益比來(lái)優(yōu)化癌癥治療。從這個(gè)角度來(lái)看，根據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的現(xiàn)有指南，制定了評(píng)估替代給藥方案的建議。這些建議可以為實(shí)施優(yōu)化的給藥方案鋪平道路，從而有助于改進(jìn)和可持續(xù)的抗癌治療。

參考文獻(xiàn)

Long GV, Tykodi SS, Schneider JG, et al.?Ann Oncol. 2018;29(11):2208-2213.