帶您一步步實操學(xué)習(xí)蛋白結(jié)構(gòu)分析、同源建模、虛擬篩選、分子對接（半柔性、柔性對接、蛋白-蛋白、蛋白-多肽、酶蛋白-配體、核酸-小分子、共價對接）、藥效團(tuán)模型、定量構(gòu)效關(guān)系、碎片化藥物設(shè)計、Gromacs 分子動力學(xué)模擬與結(jié)果分析，并以實例講解與練習(xí)為主，達(dá)到即學(xué)即用效果，幫助學(xué)員系統(tǒng)掌握計算機(jī)輔助藥物設(shè)計技術(shù)，助力學(xué)術(shù)研究。

第一天上午

生物分子互作基礎(chǔ)

1.生物分子相互作用研究方法

1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

1.2 分子對接研究生物分子相互作用

1.3 蛋白蛋白對接研究分子相互作用

蛋白數(shù)據(jù)庫

1. PDB 數(shù)據(jù)庫介紹

1.1 PDB蛋白數(shù)據(jù)庫功能

1.2 PDB蛋白數(shù)據(jù)可獲取資源

1.3 PDB蛋白數(shù)據(jù)庫對藥物研發(fā)的重要性

2.PDB 數(shù)據(jù)庫的使用

2.1 靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)類型、數(shù)據(jù)解讀及下載

2.2 靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)序列下載

2.3 靶點(diǎn)蛋白背景分析

2.4 相關(guān)數(shù)據(jù)資源獲取途徑

2.4 批量下載蛋白晶體結(jié)構(gòu)

第一天下午

蛋白結(jié)構(gòu)分析

1.?Pymol?軟件介紹

1.1 軟件安裝及初始設(shè)置??1.2 基本知識介紹（如氫鍵等）

2.Pymol 軟件使用

2.1蛋白小分子相互作用圖解

2.2 蛋白蛋白相互作用圖解

2.3 蛋白及小分子表面圖、靜電勢表示

2.4蛋白及小分子結(jié)構(gòu)疊加及比對

2.5繪相互作用力

2.6 Pymol動畫制作

第二天上午

同源建模

1. 同源建模原理介紹

1.1 同源建模的功能及使用場景

1.2 同源建模的方法

2. Swiss-Model 同源建模；

2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）

2.2 蛋白序列比對

2.3 蛋白模板選擇

2.4 蛋白模型搭建

2.5 模型評價（蛋白拉曼圖）

2.6 蛋白模型優(yōu)化? ? ? ? ? ? ??

第二天下午

小分子構(gòu)建

1. ChemDraw軟件介紹

????1.1小分子結(jié)構(gòu)構(gòu)建

1.2 小分子理化性質(zhì)（如分子量、clogP等）計算

小分子化合物庫

1. 小分子數(shù)據(jù)庫

1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等數(shù)據(jù)庫介紹及使用

1.2 天然產(chǎn)物、中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫介紹及使用

第三天上午

生物分子相互作用Ⅰ

1.?分子對接基礎(chǔ)??

分子對接原理及對接軟件介紹

2. 分子對接軟件（Autodock) 使用

????2.1半柔性對接

???????2.1.1 ?小分子配體優(yōu)化準(zhǔn)備

???????2.1.2 ?蛋白受體優(yōu)化及坐標(biāo)文件準(zhǔn)備

???????2.1.3 ?蛋白受體格點(diǎn)計算

???????2.1.4 ?半柔性對接計算

2.2對接結(jié)果評價

???????2.2.1 ?晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)象進(jìn)行對比

???????2.2.2 ?能量角度評價對接結(jié)果

???????2.2.3 ?聚類分析評價對接結(jié)果

???????2.2.4 ?最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象的選擇

???????2.2.5 ?已知活性化合物對接結(jié)果比較??

第三天下午

生物分子相互作用II

2.3柔性對接

???????2.3.1 ?小分子配體優(yōu)化準(zhǔn)備

???????2.3.2 ?蛋白受體優(yōu)化及坐標(biāo)文件準(zhǔn)備

???????2.3.3 ?蛋白受體格點(diǎn)計算

???????2.3.4 ?柔性對接計算及結(jié)果評價

???????2.3.6 ?半柔性對接與柔性對接比較與選擇

虛擬篩選

3. 分子對接用于虛擬篩選（Autodock）

????3.1 虛擬篩選定義、流程構(gòu)建及演示

????3.2 靶點(diǎn)蛋白選擇、化合物庫獲取

3.3虛擬篩選

3.4?結(jié)果分析（打分值、能量及相互作用分析）

小分子格式轉(zhuǎn)換

1.?openbabel的介紹和使用

1.1 openbabel軟件介紹

1.2 小分子結(jié)構(gòu)類型

1.3 小分子結(jié)構(gòu)類型轉(zhuǎn)換

第四天上午

拓展對接使用場景（上）

1.蛋白-蛋白大分子對接

1.1蛋白-蛋白對接的應(yīng)用場景

1.2相關(guān)程序的介紹

1.3 受體和配體蛋白前期優(yōu)化準(zhǔn)備

1.4 載入受體和配體分子

1.5蛋白蛋白相互作用對接位點(diǎn)設(shè)定

1.6蛋白蛋白對接結(jié)果分析與解讀

2.蛋白-多肽對接

2.1蛋白-多肽相互作用簡介

2.2蛋白-多肽分子預(yù)處理

2.3蛋白-多肽分子對接

2.4對接結(jié)果展示與分析

實例講解與練習(xí)：新冠靶點(diǎn)3CL與多肽/類多肽抑制劑的對接

3.含金屬離子的蛋白靶點(diǎn)與小分子對接

3.1 金屬酶蛋白-配體的相互作用介紹

3.2相關(guān)蛋白及配體分子的收集與預(yù)處理

3.3金屬離子的處理與準(zhǔn)備

3.4金屬輔酶蛋白-配體的對接

3.5對接結(jié)果展示與分析

實例講解與練習(xí)：基質(zhì)金屬蛋白酶MMP及其抑制劑對接

第四天下午

拓展對接使用場景（下）

4.小分子與小分子對接

4.1小分子-小分子相互作用簡介

4.2小分子結(jié)構(gòu)預(yù)處理

4.3小分子-小分子對接

4.4對接結(jié)果展示與分析

實例講解與練習(xí)：環(huán)糊精與藥物小分子的對接

5.核酸-小分子對接

5.1核酸-小分子的應(yīng)用場景

5.2核酸-小分子相互作用簡介

5.3核酸-小分子的預(yù)處理

5.4核酸-小分子對接

5.5相關(guān)結(jié)果的展示與分析

實例講解與練習(xí)：DNA G-四鏈體和配體分子對接

6.共價對接

6.1共價對接的原理及應(yīng)用場景

6.2蛋白和共價結(jié)合配體的預(yù)處理

6.3藥物分子與靶蛋白的共價對接

6.6相關(guān)結(jié)果的展示與分析

實例講解與練習(xí)：激酶靶點(diǎn)EGFR抑制劑的共價對接? ??

第五天上午

基于碎片藥物設(shè)計

1.?基于碎片藥物設(shè)計

1.1基于碎片的藥物設(shè)計與發(fā)現(xiàn)

1.2 基于碎片化合物庫構(gòu)建

1.2.1 骨架替換

1.2.2 碎片連接

1.2.3 碎片生長

1.3 基于藥效團(tuán)的化合物庫生成

1.4 基于蛋白結(jié)合口袋的化合物庫生成

1.5 基于分子描述符的化合物庫生成

1.6 基于BREED規(guī)則的化合物庫構(gòu)建????????????

1.7 基于碎片的化合物庫篩選? ?

第五天下午

構(gòu)效關(guān)系分析

1. 3D-QSAR模型構(gòu)建（Sybyl軟件）

1.1 小分子構(gòu)建

1.2?創(chuàng)建小分子數(shù)據(jù)庫

1.3 小分子加電荷及能量優(yōu)化

1.4 分子活性構(gòu)象確定及疊合

1.5 創(chuàng)建3D-QSAR模型

1.6 CoMFA和CoMSIA模型構(gòu)建

1.7 測試集驗證模型

1.8?模型參數(shù)分析

1.9?模型等勢圖分析

1.10 3D-QSAR模型指導(dǎo)藥物設(shè)計

第六天全天

分子動力學(xué)模擬

1. 分子動力學(xué)簡介（GROMACS軟件）

1.1分子動力學(xué)基本原理

1.2 ?Linux 系統(tǒng)介紹

1.3 ?分子動力學(xué)軟件介紹（Gromacs）

2. Gromacs 進(jìn)行分子動力學(xué)模擬

2.1 配體分子的處理

2.2 蛋白結(jié)構(gòu)的處理

2.3 修改蛋白坐標(biāo)文件

2.4修改拓?fù)湮募?/p>

2.5構(gòu)建盒子并放入溶劑

2.6平衡系統(tǒng)電荷

2.7能量最小化

2.8 NVT平衡

2.9 NPT平衡

2.10 產(chǎn)出動力學(xué)模擬

3. 分子動力學(xué)結(jié)果分析

3.1軌跡文件觀察

3.2能量數(shù)據(jù)作圖

3.3 軌跡修正處理

3.4 回旋半徑分析

3.5 計算蛋白構(gòu)象的RMSD 變化

3.6計算原子位置的RMSF變化

3.7 蛋白配體構(gòu)象聚類

3.8蛋白配體相互作用氫鍵分析

3.9 蛋白配體相互作用能分析

實例講解與練習(xí)：

（1）水中的溶菌酶純蛋白模擬

（2）T4溶菌酶及配體復(fù)合物模擬

https://mp.weixin.qq.com/s/Wb8hR3OEdMvZxK4FtzR5rQ