今天為大家?guī)淼氖菨h堡大學(xué)Matthias Rarey教授的文章Galileo: Three?dimensional searching in large combinatorial fragment ?spaces on the example of pharmacophores。

摘要

片段空間利用小片段和連接規(guī)則可以有效地模擬大型化學(xué)空間。Enamine's REAL Space表明，通過這種方法可以創(chuàng)建大量隨時(shí)可用的化合物庫(kù)。然而，這些空間內(nèi)的導(dǎo)航和搜索主要局限于拓?fù)浞椒?。為了解決這一局限性，作者引入了新穎的遺傳算法伽利略(Galileo）。伽利略可以對(duì)片段空間進(jìn)行采樣，并與多種評(píng)分函數(shù)相結(jié)合。該方法與新穎的藥效映射技術(shù) Phariety 結(jié)合使用，可在片段空間內(nèi)進(jìn)行三維搜索。作者利用一個(gè)小型片段空間展示了伽利略的有效性，并將其應(yīng)用于 Enamine's REAL Space 中的藥效搜索，得到了數(shù)百種與 HSP90 和 FXIa 藥效相匹配的化合物。

方法

2.1 解決方案

受 Lauck 等人的啟發(fā)，分子不再使用傳統(tǒng)的位向量，而是使用片段樹來表示。片段被描述為頂點(diǎn)，代表連接原子的潛在連接點(diǎn)將它們連接起來。只有當(dāng)片段可以按照有效的連接規(guī)則進(jìn)行連接時(shí)，兩個(gè)頂點(diǎn)才是相鄰的。這種表示方法可以容納通過片段組合產(chǎn)生的各種分子。

2.2 初始化

Population從隨機(jī)初始化開始，包括使用隨機(jī)生長(zhǎng)程序生成隨機(jī)片段樹。該程序通過選擇片段、枚舉其鏈接原子、尋找兼容片段并將其連接到片段樹上，直到片段樹達(dá)到飽和或達(dá)到預(yù)設(shè)的片段限制，從而迭代地將片段添加到片段樹上。

2.3 交叉

在兩個(gè)片段樹之間進(jìn)行交叉需要考慮連接規(guī)則的特殊性。由于連接規(guī)則數(shù)量龐大，直截了當(dāng)?shù)姆椒ㄍ鶡o法奏效。取而代之的是一種更為細(xì)致的方法。第一個(gè)片段樹中的每條邊都會(huì)被依次檢查，以尋找潛在的交叉點(diǎn)。在某條邊上剪切片段樹，然后從第二棵樹中找出兼容的邊（具有兼容的連接點(diǎn)）。然后將這些邊緣作為第二棵樹的交叉點(diǎn)。這個(gè)過程通過合并兩棵父樹的子樹來生成有效的子樹。這種方法可以為每對(duì)父樹創(chuàng)建數(shù)量不等的子樹。

2.4 片段空間探索中的變異算子

本節(jié)概述在探索片段空間的遺傳算法（GA）框架中使用的三種變異操作符--替換、插入和刪除。替換：在替換突變中，片段樹中的單個(gè)片段（基因）被片段空間中的兼容片段替換。這一過程包括選擇一個(gè)片段，識(shí)別與其相鄰頂點(diǎn)兼容的片段，然后根據(jù)其與原始片段的相似度選擇一個(gè)片段。所選片段的鏈接原子分配將被確定，以確保有效的連接。這種突變旨在引入多樣性，同時(shí)保持片段之間的相似性。插入：插入突變通過隨機(jī)選擇一個(gè)鏈接原子或一條現(xiàn)有的邊，為片段樹引入一個(gè)新的末端片段。如果選擇的是鏈接原子，那么過程就是從該原子中生長(zhǎng)出一個(gè)新的末端片段，與初始化過程類似。如果選擇了一條邊，樹會(huì)在這條邊上被分割，然后使用替換法插入一個(gè)兼容的片段。刪除：當(dāng)片段從片段樹中刪除時(shí)，就會(huì)發(fā)生刪除突變。如果片段是末端，或者有兩個(gè)相鄰的片段具有兼容的連接原子，就會(huì)發(fā)生這種情況。在后一種情況下，周圍的片段會(huì)使用現(xiàn)在可用的鏈接原子連接起來。

這些突變算子通過對(duì)片段樹中的單個(gè)片段引入變化來促進(jìn)片段空間的探索，從而使?jié)撛诮鉀Q方案的數(shù)量多樣化。

評(píng)分

伽利略提供了一個(gè)接口，用于整合符合特定標(biāo)準(zhǔn)的外部評(píng)分程序。這些程序必須可編寫腳本，接受 SDF 文件作為輸入，為分子分配正分?jǐn)?shù)，并按照與輸入分子相同的順序輸出分?jǐn)?shù)。系統(tǒng)還提供內(nèi)置功能，如藥效圖譜（稍后介紹）和理化性質(zhì)建模。分子量、logP、氫鍵供體/受體、氮原子/氧原子和芳香環(huán)等屬性可用作評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)分函數(shù)可以合并和加權(quán)，合并分?jǐn)?shù)由歸一化加權(quán)分?jǐn)?shù)的線性組合計(jì)算得出。

藥效圖譜--Phariety

Phariety 是集成到伽利略系統(tǒng)中的藥效圖譜算法。它建立在NAOMI框架之上，用于在化合物庫(kù)中搜索三維藥效學(xué)匹配。該算法包括三個(gè)主要步驟：

1. 預(yù)處理：?去除不合適的分子。使用 Conformator 生成分子的構(gòu)象。使用 NAOMI 相互作用模型確定相互作用類型（疏水相互作用、氫鍵供體/受體相互作用、芳香族相互作用、帶電基團(tuán)相互作用）。檢查相互作用點(diǎn)的兼容性，并允許部分映射。

2. 映射算法：?查詢藥效特征點(diǎn)與候選分子相互作用點(diǎn)的映射是通過回溯式深度優(yōu)先行走來實(shí)現(xiàn)的。該算法試圖為每個(gè)查詢特征點(diǎn)找到兼容的相互作用點(diǎn)，確保幾何和特征類型的兼容性。當(dāng)所有點(diǎn)都被映射或所有可能性都被窮盡時(shí)，算法就會(huì)停止。

3. 后過濾：?有效的映射需要經(jīng)過后過濾。對(duì)查詢藥效模型的約束條件進(jìn)行驗(yàn)證，包括距離偏差、方向角度偏差和排除體積重疊檢查。根據(jù)距離和方向偏差，為有效映射計(jì)算 [0, 1] 范圍內(nèi)的分?jǐn)?shù)。

該算法會(huì)返回候選分子的得分，以便用戶評(píng)估三維藥效學(xué)匹配的質(zhì)量。

總之，伽利略的評(píng)分機(jī)制涉及外部評(píng)分程序和內(nèi)置函數(shù)的整合。藥效庫(kù)映射算法 Phariety 提供了一種在化合物庫(kù)中進(jìn)行三維藥效庫(kù)搜索的方法，可評(píng)估候選分子與查詢藥效庫(kù)模型的匹配程度。

結(jié)果

1.Phariety基準(zhǔn)

- Phariety是一種集成到伽利略平臺(tái)中的藥效圖譜繪制算法，該算法以分子操作環(huán)境（MOE）為基準(zhǔn)，用于基于藥效圖譜的虛擬篩選。

- 使用了兩種藥效模型：熱休克蛋白 90 (HSP90) 和因子 XIa (FXIa)。

- 就檢索到的先導(dǎo)化合物數(shù)目而言，Phariety 的表現(xiàn)與 MOE 相似，這證明了它在藥效圖譜方面的有效性。

2.伽利略驗(yàn)證

- 對(duì)三種已知藥物進(jìn)行了概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，比伽利略與隨機(jī)抽樣的性能。- 隨著代數(shù)的增加，伽利略的性能比隨機(jī)抽樣有所提高，這證明了遺傳算法方法的有效性。

3.利用 Phariety 進(jìn)行三維藥效搜索

- Phariety 用于在完全枚舉的 ZB 樣本空間中搜索匹配的藥效。- 利用伽利略和 Phariety 作為擬合函數(shù)，為 HSP90 和 FXIa 藥效優(yōu)化化合物。- 與隨機(jī)抽樣相比，伽利略在HSP90和FXIa藥效中檢索到的先導(dǎo)化合物數(shù)都比較合理，顯示了其在三維搜索中的有效性。- 雖然氫鍵特征的某些方向性方面具有挑戰(zhàn)性，但伽利略檢索到的先導(dǎo)化合物總體上符合藥效模型的要求。

4.先導(dǎo)化合物分布和得分分析

- 各次運(yùn)行的得分和先導(dǎo)化合物數(shù)分布情況表明，伽利略能夠針對(duì)給定的藥效模型生成多種多樣的相關(guān)先導(dǎo)化合物結(jié)果。- 評(píng)分函數(shù)中距離和方向項(xiàng)之間的平衡被認(rèn)為是獲得合理評(píng)分的關(guān)鍵。總之，實(shí)驗(yàn)凸顯了伽利略在三維藥效搜索和優(yōu)化方面的優(yōu)勢(shì)。與隨機(jī)抽樣相比，該平臺(tái)的性能有所提高，并有望生成具有理想藥效學(xué)特征的新藥。

參考資料：Meyenburg, C., Dolfus, U., Briem, H.?et al.?Galileo: Three-dimensional searching in large combinatorial fragment spaces on the example of pharmacophores.?J Comput Aided Mol Des?37, 1–16 (2023). https://doi.org/10.1007/s10822-022-00485-y

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