科學家在不同研究中觀察病毒干擾現(xiàn)象，并推測其關(guān)鍵機制在于身體對第一種病毒產(chǎn)生非特異性免疫應(yīng)答，讓個體進入抗病毒狀態(tài)，以抵抗?jié)撛诘钠渌罄m(xù)入侵者。

編譯?|?小葉
冬季一直是呼吸道感染疾病的高發(fā)季節(jié)，過去兩年，新冠病毒占據(jù)著全球焦點，為遏制病毒傳播感染而采取的各種防控措施例如佩戴口罩、保持社交距離等，還帶來了意外效果：其他呼吸道病毒的感染規(guī)模大幅減小。隨著北半球進入冬季，曾經(jīng)的“老對手們”又卷土重來，容易讓人身中數(shù)招。

今冬“三疫流行”來了？
在2022年11月的世界流感大會上，各國公共衛(wèi)生專家公開發(fā)聲，警惕今冬的“三疫大流行”（tripledemic）。具體來說，三疫主要源自以下三類病毒：
首先是呼吸道合胞病毒（RSV）。它會引起肺部和呼吸道感染，普遍癥狀表現(xiàn)為咳嗽、喘鳴、呼吸窘迫和缺氧，多數(shù)情況下癥狀輕微且呈自限性，但對免疫系統(tǒng)不夠強健的幼兒、老年人以及孕婦等高危人群更具威脅。[1]
其次是流感病毒。它屬于RNA病毒，容易變異，亞型多、宿主也多，傳播范圍廣，傳染能力強。流感病毒引起頭疼、肌肉酸疼、高熱等癥狀。根據(jù)世界衛(wèi)生組織去年12月23日的最新統(tǒng)計[2]，目前全球范圍內(nèi)流感病毒陽性、流感樣疾病數(shù)量持續(xù)快速上升，北美和歐洲的情況尤為嚴重，其中甲型流感病毒亞型H3N2是最主要的流感病毒流行株。美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）則評估，今年冬天的流感季截至12月17日，已出現(xiàn)至少1800萬例流感病例，約19萬人住院，而死亡人數(shù)高達1.2萬人[3]在我國，整體上雖然以甲型流感病毒為主的感染病例數(shù)量不高，但南方地區(qū)近期感染數(shù)量表現(xiàn)出上升趨勢[2]。
最后便是大家再熟悉不過的新冠病毒（SARS-CoV-2）。經(jīng)過兩年的傳播和變異，如今最新流行的XBB變異株及其子代堪稱免疫逃逸之王，雖然其致病力和致死率比起先前的毒株已有大幅降低，但傳播速度勢不可擋，給不幸感染的人們帶來巨大的身心折磨。
此外，還存在著冠狀病毒、腺病毒、人類偏肺病毒、鼻病毒等，都易在冬季達到感染頂峰。

導(dǎo)致呼吸道感染的常見病毒丨作者：李慶超
專家們發(fā)出如此擔憂，是因為過去三年的嚴格防疫政策讓整體人群對于流感等其他呼吸道病毒的免疫能力有所減弱。另外像流感疫苗這樣的疫苗接種率也較低，容易造成其他病毒重新流行的局面。[4]所以，無論身處哪個國家，新冠病毒與其他呼吸道病毒并發(fā)感染仍需警惕。
那么，在各種病毒競相傳播斗爭的冬季，如果有人很不幸地同時感染超過一種上述病毒，會發(fā)生什么呢？

病毒相爭，相互干擾
目前我們對大部分病毒感染、發(fā)病機制以及流行病學的理解大多建立在單一病毒感染研究的基礎(chǔ)上，但在實際生活環(huán)境中，很可能多種病毒同時循環(huán)傳播，導(dǎo)致并發(fā)感染。到目前為止，科學家們?nèi)晕赐耆莆詹《鞠嗷プ饔玫臋C制以及個體的免疫應(yīng)答機制。
為了得到確切的答案，研究人員必須從群體、個體和細胞三個層面收集證據(jù)。在某些病例中，數(shù)種病毒并發(fā)感染，導(dǎo)致的癥狀比僅感染一種病毒時更加嚴重。但通常情況下，病毒反而會相互拮抗，這種現(xiàn)象在病毒學中稱作“病毒干擾”（viral interference）。
關(guān)于病毒干擾的研究最早可追溯至1957年，英國國家醫(yī)學研究所（National Institute for Medical Research）的兩位病毒學家Alick Isaacs和Jean Lindemann使用雞蛋胚胎做實驗，發(fā)現(xiàn)膜細胞感染了滅活流感病毒之后，活病毒便無法對雞蛋胚胎造成二次感染。在這一過程中，雞蛋胚胎會分泌出干擾素，激發(fā)出快速的非特異性免疫應(yīng)答，這正是先天免疫系統(tǒng)對付外來病毒入侵的重要“武器”之一。[5]
從那之后，科學家們逐漸重視起這一現(xiàn)象。人們不僅在實驗室內(nèi)看到更多病毒干擾的證據(jù)，一些針對呼吸道疾病暴發(fā)的流行病傳播模式也表明了病毒干擾現(xiàn)象的存在。1974年到1981年來自挪威的數(shù)據(jù)證明，呼吸道合胞病毒和流感病毒感染不會在同一時期達到峰值；70年代在印度和尼泊爾的流行病學分析發(fā)現(xiàn)，在單個村莊中，單一腺病毒感染往往占主導(dǎo)地位，讓其他病毒無立足之地。[6]
病毒檢測技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用為科學家們更精確地分析追蹤病毒打開了新道路，尤其是PCR（聚合酶鏈式反應(yīng)）技術(shù)——也就是我們所熟知的核酸檢測所使用的技術(shù)——具備高靈敏、高特異、可重復(fù)、快速簡便、結(jié)果可靠等優(yōu)點，大大幫助了更多科學家展開病毒相互作用的研究。例如，2009年春季至2010年8月間，全球遭遇了一種新型流感病毒pH1N1主導(dǎo)的豬流感，當時人們對這一新型病毒缺乏免疫力，導(dǎo)致流感從春季就開始在各地早早暴發(fā)。然而，瑞典和法國的科學家團隊使用PCR技術(shù)對病毒進行基因測序后，發(fā)現(xiàn)在這兩個國家，夏末暴發(fā)的鼻病毒感染將流感暴發(fā)高峰推遲至深秋——也就是流感季開始的正常月份。這一事件也佐證了病毒干擾的效應(yīng)。[7, 8]
2019年，《美國國家科學院院刊》（PNAS）期刊發(fā)表了一項有史以來規(guī)模最大、持續(xù)時間最長，也最全面的人類呼吸道病毒感染綜合研究[9]。該研究由格拉斯哥MRC大學病毒研究中心（MRC-University of Glasgow Centre for Virus Research）的病毒學家Pablo Murcia領(lǐng)導(dǎo)，分析了從2005年至2013年蘇格蘭44230份呼吸道感染病例，受試者接受了11種病毒檢測，包括鼻病毒、甲型流感和乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒和季節(jié)性冠狀病毒。所有陽性患者至少感染了其中一種病毒；共有11%的人出現(xiàn)并發(fā)感染，最常見的是同時感染兩種病毒，但也有一些患者在一次樣本采集中同時確認感染五種病毒。研究數(shù)據(jù)清晰表明了鼻病毒和甲流病毒的錯峰暴發(fā)（見下圖），證明這兩種病毒之間存在拮抗作用（或者說負向相互作用 negative interaction）。

圖2. 從2005年到2013年，來自蘇格蘭的呼吸道疾病患者檢測記錄以及醫(yī)療記錄分別揭示了甲流病毒和鼻病毒的錯峰流行周期，表明這兩種病毒可能相互干擾。來源：10.1073/pnas.1911083116

這一調(diào)查結(jié)果從宿主的角度展示了并發(fā)感染的頻率，也提供了病毒之間正向（positive即促進）與負向（negative即拮抗）相互作用的新證據(jù)。具體來說，分析每對病毒在人群中的流行情況，可發(fā)現(xiàn)，各類會導(dǎo)致嬰幼兒呼吸道感染的人副流感病毒之間存在正向相互作用，容易感染幼兒的偏肺病毒和呼吸道合胞病毒之間也有正向相互作用；而乙流病毒和腺病毒之間、鼻病毒和甲流病毒之間則表現(xiàn)出負向相互作用。
鼻病毒感染是常見感冒的原因，但有研究卻證明它可以阻斷其他病毒感染。香港中文大學的細胞生物學家Renee Chan團隊就曾研究鼻病毒與流感病毒在群體、個體以及細胞水平上的相互作用，證明兩者之間存在負向相互作用。[10]
有效的病毒檢測工具讓我們看到更清晰的病毒錯峰暴發(fā)模式，而類器官模型的發(fā)展則為深入理解病毒干擾的機制提供了新的平臺。耶魯大學醫(yī)學院免疫學家Ellen Foxman團隊采用該技術(shù)，用干細胞分化成組織，形成人類氣道上皮細胞類器官，展開病毒實驗。他們在2020年和2021年分別發(fā)表的論文[11, 12]中報告了自己的實驗方法，先讓類器官感染鼻病毒，能誘導(dǎo)出快速強大的先天免疫應(yīng)答。Foxman解釋說，“身體產(chǎn)生的感知因子能夠檢測到許多病毒共有的結(jié)構(gòu)，并忽略具體細節(jié)?！本唧w來說，免疫系統(tǒng)檢測到病毒RNA，會促使感染細胞分泌干擾素，干擾素分子就像警報器，警告周圍細胞“附近有病毒”；接下來，干擾素還會上調(diào)干擾素刺激基因（ISGs），這類基因會編碼抗病毒蛋白質(zhì)，其中一些能夠“阻止病毒侵入細胞”，另外一些則“阻止病毒逃出細胞”，還有一些干脆關(guān)閉所有細胞機制，讓病毒無法增殖。
基于實驗和數(shù)學模型，研究人員還提出了另一種理論[13]。他們認為，病毒會爭搶感染細胞、細胞表面受體或者細胞源，這些病毒之間的直接競爭可能也促進了病毒干擾。在宿主體內(nèi)，這樣的競爭可能與免疫應(yīng)答相關(guān)：一種病毒復(fù)制越快，就能讓宿主越快進入抗病毒狀態(tài)，真正限制第二、第三種病毒進入并感染細胞環(huán)境，從而在競爭中獲得真正的優(yōu)勢。
此外，一種病毒是否會干擾其他病毒的第二次感染，還取決于許多其他因素，其中一些與免疫應(yīng)答本身相關(guān)：“肇事”病毒如何觸發(fā)干擾素應(yīng)答，它們又如何對應(yīng)，此外，還有感染時機、宿主做出先天免疫應(yīng)答的能力。
首先，對于身體條件較差的人群，如孕婦或老年群體，他們的先天免疫應(yīng)答往往偏弱，這就引發(fā)了另一個問題：這些群體是否更容易并發(fā)感染。
其次，感染時機也很重要：假設(shè)有人得了流感，病毒進入肺部，一些組織因此遭受損傷。一旦所有干擾素作用消失，同時又不幸感染第二種病毒，此時其受損組織可能仍處在恢復(fù)期。這么一來，第二次感染反而會讓情況惡化，因為虛弱的組織更易受攻擊。

新冠背景下的病毒互作模式和影響
基于現(xiàn)有的多項研究結(jié)果，科學家們一致認為，理解病毒相互作用的機制十分重要。美國德克薩斯基督教大學（Texas Christian University）研究病毒感染的計算機生物物理學家Hana Dobrovolny提出，醫(yī)生和公共衛(wèi)生專家應(yīng)更密切地跟蹤并發(fā)感染情況，因為證據(jù)表明，并發(fā)感染的確會影響病毒在人體內(nèi)的行為表現(xiàn)，也會影響病情的嚴重程度。若能弄清楚并發(fā)感染的頻率以及相關(guān)的臨床結(jié)果，科學家就能夠利用這些信息改進并創(chuàng)造出全新有效的干預(yù)手段以及治療策略
因此，攻克新冠病毒以及其他呼吸道感染病毒的共同傳播始終是今冬公共衛(wèi)生領(lǐng)域的頭等要事。鑒于新冠疫情只是近兩年的事情，我們對于涉及新冠病毒的并發(fā)感染了解甚少。但現(xiàn)在病毒干擾專家們正密切關(guān)注這一話題，Murica表示：“直到今日，我們沒有特別強有力的流行病學數(shù)據(jù)。”例如佩戴口罩、避免大流量人群聚集等防控措施減少了科學家觀察病毒干擾現(xiàn)象的機會。
不過，免疫標志物之一——干擾素這個角度，倒能為科學家提供一些思路。一方面，新冠病毒本身已演化出許多防御手段，可減少患者體內(nèi)I型和III型干擾素的分泌[14, 15]，另一方面，不斷累積的數(shù)據(jù)也表明那些干擾素分泌不足的人特別容易感染新冠病毒，且感染后炎癥反應(yīng)加劇，并發(fā)展成重癥。[16-19]基于此，研究人員想要進一步了解，干擾素應(yīng)答不強烈的患者是否更容易發(fā)生并發(fā)感染，或者如果并發(fā)感染了，他們的病情是否會更嚴重。
一些流行病數(shù)據(jù)和動物研究表明，流感病毒和新冠病毒之間確實可能存在相互作用，影響患者的臨床癥狀表現(xiàn)。例如，2020年發(fā)表在Clinical Infectious Diseases（臨床傳染疾?。?/span>期刊上的研究展開動物實驗，讓敘利亞黃金倉鼠同時感染新冠病毒和流感病毒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并發(fā)感染的倉鼠體重降低更多，肺部炎癥性損傷更嚴重，組織的細胞因子/趨化因子表達更強烈[20]。隨后，另一項2021年5月發(fā)表在International Journal of Epidemiology（《國際流行病學期刊》）上的研究也表明，即便研究人員觀察到流感患者感染新冠病毒的風險更低，但若真的同時感染了這兩種病毒，臨床癥狀要比僅感染任一種病毒的情況嚴重得多[21]。不過，F(xiàn)oxman團隊[22]和Morica團隊[23]從鼻病毒入手，結(jié)果倒發(fā)現(xiàn)先感染鼻病毒，再感染新冠病毒，會加速ISG應(yīng)答，從而抑制新冠病毒的病毒復(fù)制動力學。
然而，這樣的相關(guān)研究數(shù)量仍然不多，結(jié)論也各異，因此科學家目前尚未透徹理解現(xiàn)實生活中新冠病毒與其他病毒之間的相互作用以及影響后果。今年很可能是北半球首個遭遇新冠病毒與其他病毒并發(fā)感染的冬季，科研團隊需要在接下來的多個季節(jié)中繼續(xù)緊密跟蹤相同群體的感染情況，才能真正觀察到各種病毒間相互作用的清晰模式。
免疫學專家們謹慎表示，今年冬天，面對高度傳播的呼吸道病毒，病毒干擾這一機制可能不會產(chǎn)生太大的保護效力。如果會，那可能意味著“我們沒有同時達到每一種病毒的感染峰值”，它們彼此之間可能錯峰感染。無論如何，都需要繼續(xù)采取有效的預(yù)防措施，因為只要感染任何一種病毒，你就會生病。

參考文獻

[1] https://bestpractice.bmj.com/topics/zh-cn/1165

[2]https://www.who.int/publications/m/item/influenza-update-n-435

[3]https://www.cdc.gov/flu/weekly/index.htm

[4]https://www.zj.gov.cn/art/2022/11/2/art_1228996605_59924035.html

[5]https://www.science.org/content/article/competition-between-respiratory-viruses-may-hold-tripledemic-winter?cookieSet=1

[6]https://www.the-scientist.com/news-opinion/what-happens-when-you-catch-more-than-one-virus-70817

[7]https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/ese.14.40.19354-en

[8]https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1911083116

[9]https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1911083116

[10]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266651742200044X

[11]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666524720301142

[12]https://rupress.org/jem/article/218/8/e20210583/212380/Dynamic-innate-immune-response-determines

[13]https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0155589[14]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742030489X

[15]https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.abc6027?cookieSet=1

[16]https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(20)30029-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2666634020300295%3Fshowall%3Dtrue

[17]https://www.nature.com/articles/s41467-022-34895-1

[18]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abd4570

[19]https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.888897/full

[20]https://academic.oup.com/cid/article/72/12/e978/5995847?login=false

[21]https://academic.oup.com/ije/article/50/4/1124/6263422?login=false

[22]https://rupress.org/jem/article/218/8/e20210583/212380/Dynamic-innate-immune-response-determines

[23]https://academic.oup.com/jid/article/224/1/31/6179975?login=false