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------Book of Matthew chapter 5. 27-28

Abstract：

Taxol作為一個(gè)有效的藥物在臨床階段中用于治療多種癌癥。其6/8/6/4環(huán)系統(tǒng)(ABCD-ring)中囊括有8個(gè)含氧官能團(tuán)，側(cè)翼還有四個(gè)?；鶊F(tuán)，其中包括一個(gè)β-氨基酸側(cè)鏈。東京大學(xué)Masayuki小組近期以34步完成了Taxol的全合成，其策略是：利用分子間以及分子內(nèi)自由基偶聯(lián)A，C環(huán)片段，并在這個(gè)基礎(chǔ)上形成B環(huán)。接著利用一系列化學(xué)-，區(qū)域-以及立體選擇性的反應(yīng)對(duì)環(huán)上的官能團(tuán)進(jìn)行一定的修飾，完成構(gòu)筑分子的大體部分。最后完成D環(huán)的構(gòu)筑以及引入β-氨基酸側(cè)鏈。

Introduction：

Taxol是在探索‘藥用天然產(chǎn)物’過程中的最成功實(shí)例之一。其廣泛應(yīng)用于化學(xué)療法治療乳房癌，卵巢癌，肺癌。Architecturally,在非同尋常的碳骨架上排列著許多獨(dú)特且多樣的極性官能團(tuán)，正是這樣的結(jié)構(gòu)特色賦予了其強(qiáng)抗癌活性。Taxol隸屬于Taxane萜烯類化合物，其完整結(jié)構(gòu)在1971年就已經(jīng)被闡明，并且在近50年里一直都是合成化學(xué)家最注重的焦點(diǎn)之一。Fully structure view is presented below, there are two different conformations for taxol in crystal state (Fang WS, Wang SR. Structural studies of taxol analogues for drug discovery).?

對(duì)于Taxol的全合工作在文獻(xiàn)中首見于1994年，Holton小組和Nicolaou小組分別在JACS和Nature上發(fā)表了各自的合成路線。本文介紹的是近期發(fā)表在Angew上的工作 (Inoue M. Total Synthesis of Taxol Enabled by Inter‐and Intramolecular Radical Coupling Reactions). 該小組著重于研究基于自由基的片段偶聯(lián)策略，并通過該策略完成了許多復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成。由于自由基具有高活性，且對(duì)已經(jīng)存在于分子上的極性官能團(tuán)有很好的相容性，因此十分有利于構(gòu)筑高度含氧的碳環(huán)骨架。2019年，通過中間體4，該小組完成了具有類似骨架的化合物2的全合成。本文中作者在優(yōu)化中間體4的合成路線的基礎(chǔ)上，通過中間體4完成Taxol的全合成。

Total Synthesis:

Et3B/O2誘發(fā)以有機(jī)碲化合物為trigger的自由基偶聯(lián)反應(yīng)-AC環(huán)：

首先是制備有機(jī)碲化合物9，為下一步自由基偶聯(lián)做準(zhǔn)備。8活化為酸酐，并用原位制備的PhTeH處理便得到了9.

由于C-Te鍵的鍵能較低，有機(jī)碲化合物經(jīng)常作為碳自由基的前體使用。從下表可以看出碲在形成自由基的速率上與活潑的碘代物是一個(gè)數(shù)量級(jí)的(Synlett, 2004, 1875)。在碘代物不易制備的情況下，碲代物便是另一個(gè)選擇。

下一步的自由基偶聯(lián)進(jìn)行的很順利，在Et3B與空氣中的氧氣作用產(chǎn)生乙基自由基，該自由基選擇性裂解弱的C-Te鍵，產(chǎn)生?；杂苫?，該自由基自發(fā)分解出一分子一氧化碳轉(zhuǎn)化為一個(gè)碳自由基,由于旁邊的氧原子的孤電子對(duì)的影響，該自由基隸屬于親核性自由基(自由基的反應(yīng)性取決于其旁邊的取代基,通過調(diào)整取代基的電性可以使得自由基表現(xiàn)出親核性,親電性,或是兩親性. For more detals?please consult: Fleming I. Molecular orbitals and organic chemical reactions. chapter 7, 369-371),其與親電性很強(qiáng)的底物7發(fā)生1，4加成反應(yīng)，立體選擇性的得到了12.該選擇性可以認(rèn)為是親電試劑從自由基位阻較小的一面接近導(dǎo)致。接著在DDQ的作用下加成中間體硼氧烯醇再次轉(zhuǎn)化為α，β-不飽和酮。

四級(jí)碳手性中心的構(gòu)筑以及分子內(nèi)環(huán)化前體的合成：

下一步使用Gilman試劑完成四級(jí)碳的構(gòu)筑。通過分析底物的構(gòu)象可以發(fā)現(xiàn)，雙鍵的Si面被分子的其余部分所遮蔽，因此該加成反應(yīng)具有很高的面選擇性。之后還原酮羰基，活化得到的二級(jí)醇，β-消除得到α，β-不飽和腈，對(duì)CN部分還原，酸性后處理同時(shí)完成還原中間體水解為醛基和保護(hù)基的脫除，得到了下一步分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)所需要的前體，二羰基化合物6。

低價(jià)鈦介導(dǎo)的分子內(nèi)自由基偶聯(lián)形成B環(huán)以及官能團(tuán)修飾：

原位形成的低價(jià)鈦將二羰基化合物6還原，形成的自由基發(fā)生分子內(nèi)偶聯(lián)反應(yīng)立體選擇性的給出了產(chǎn)物5-α。通過分析環(huán)化過渡態(tài)，將氧鈦基團(tuán)放在平浮鍵上便可以理解該反應(yīng)的立體選擇性了。

A short turorial for drawing the cyclization TS (personalized)：首先分析手性碳，將H放在直立鍵上，這樣導(dǎo)致甲基必須在平浮鍵上，補(bǔ)上右邊的環(huán)便畫出來第一個(gè)區(qū)域骨架。然后思考另一個(gè)雙鍵的取向，如果是朝上那么偕二甲基部分就得朝下，這樣會(huì)與右邊的環(huán)造成很大的空間排斥，因此另一個(gè)雙鍵的取向必然是朝下，補(bǔ)上左邊的環(huán)便得到了基本骨架。將分子骨架優(yōu)化(左邊六元環(huán)為扭-船，把氧鈦基團(tuán)放在平浮鍵上)后重畫便可以得到所需的過渡態(tài)(單純的文字描述是很有局限性的，面對(duì)面交談才可以說的更詳細(xì)更準(zhǔn)確，這里面包含了太多的經(jīng)驗(yàn)和‘肌肉記憶’，只有經(jīng)過反復(fù)練習(xí)才能有機(jī)會(huì)自己預(yù)言類似反應(yīng)的立體化學(xué))。

在選擇性乙?；?jí)醇之后，烯丙位的氧化以55%的產(chǎn)率得到了雙α，β-不飽和酮15并伴隨著少量的S16副產(chǎn)物。S16的生成可以從反應(yīng)的中間體鉻酸酯來理解，鉻酸酯發(fā)生分子內(nèi)氧化還原(hydride轉(zhuǎn)移)便可以得到酮，但同時(shí)鉻酸酯也是一個(gè)好的離去基，該分子的橋環(huán)也是一個(gè)有張力的體系，因此也可能發(fā)生裂解反應(yīng)得到擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物。

C3α-H的立體專一性引入以及熱力學(xué)控制的?；w移實(shí)現(xiàn)區(qū)分多個(gè)醇羥基：

為了構(gòu)筑C3α-H，based on the previous study，diazene rearrangement was the approprite method. 立體位阻較小的酮羰基被選擇性的轉(zhuǎn)化為Tos腙，隨后被立體選擇性的還原為16(convex face attack). 用堿處理16誘發(fā)tos離去，隨后形成的二氮烯發(fā)生分子內(nèi)同面1,5-氫遷移立體專一性的得到了18. 受制于甲基的位阻，對(duì)新形成的烯烴的雙羥化發(fā)生在分子的α面。

在引入必要的手性中心后，需要對(duì)多個(gè)含羥基的位點(diǎn)進(jìn)行區(qū)分，以實(shí)現(xiàn)化學(xué)-區(qū)域-立體選擇性的對(duì)環(huán)骨架進(jìn)行修飾。4在回流的甲苯中用DMAP處理發(fā)生酰基遷移反應(yīng)得到了19，這顯然是熱力學(xué)控制的一個(gè)過程，對(duì)反應(yīng)的所有可能產(chǎn)物的DFT計(jì)算發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物19的能量是最低的。究其原因可能是分子內(nèi)氫鍵和基團(tuán)空間排斥的共同作用。21中存在兩個(gè)分子內(nèi)氫鍵，但三級(jí)乙?；鶊F(tuán)和分子骨架存在很大的排斥作用。4和22中只存在一個(gè)分子內(nèi)氫鍵，19中存在兩個(gè)分子內(nèi)氫鍵，因此19的能量是最低的。19的1，2-diol保護(hù)為碳酸衍生物后，剩下的二級(jí)醇氧化為酮羰基，接著OAc水解為羥基并活化為OMs為下一步消除反應(yīng)做準(zhǔn)備。

Pd參與的對(duì)堿敏感底物的‘E2’消除以及C6-羥基的立體有責(zé)性引入：

由于24對(duì)一般的堿性條件十分敏感，不得不使用Pd參與的反應(yīng)來完成這個(gè)簡單的E2消除(氧化加成-還原消除)。下一步要對(duì)右側(cè)環(huán)進(jìn)行雙鍵的移位，將酮處理為烯醇硅醚，后者脫硅-動(dòng)力學(xué)控制質(zhì)子化得到27. 一方面右側(cè)環(huán)的γ位位阻明顯比α位要大，而且由于HOMO系數(shù)在α位碳的分布比γ位碳要大，這類拓展烯醇的動(dòng)力學(xué)質(zhì)子化/烷基化總是發(fā)生在α位。具體可以參照戊二烯基負(fù)離子的HOMO，雖然將一個(gè)碳換成氧，并且分子幾何構(gòu)型改變都會(huì)對(duì)其軌道造成一定的微擾，但總體結(jié)果還是不變。

下一步是完成C-6羥基的立體選擇性引入，DMDO直接環(huán)氧化-酸性后處理開環(huán)得到了錯(cuò)誤的非對(duì)映異構(gòu)體，在該反應(yīng)中甲基的立體位阻起到了主導(dǎo)作用，DMDO被迫從分子的concave面接近(其實(shí)這個(gè)分子右半部分挺平的，凸面和凹面沒有那么明顯，因此這種結(jié)果也是可以理解的)。直接環(huán)氧化受阻，就不得不另辟蹊徑了，用活性更強(qiáng)的NBS衍生物處理27，溴鎓離子生成在分子的concave面，接著水從直立鍵而且也是空阻較小(stereoelectronic and steric control)的位置進(jìn)攻得到了29. 往體系中加入NaHCO3調(diào)節(jié)Ph可以調(diào)整29/30的比例。

下面便是分子內(nèi)環(huán)氧化-開環(huán)得到想要的非對(duì)映異構(gòu)體，直接用銀鹽處理29只得到了重排產(chǎn)物31. 用堿處理成功得到了3-β，但同時(shí)也得到了33。最后，往堿性體系中加入Ag2O促使Br的離去使得目標(biāo)產(chǎn)物3-β的產(chǎn)率大大提升。

精確調(diào)控各官能團(tuán)的反應(yīng)活性實(shí)現(xiàn)區(qū)域選擇性修飾最終完成了Taxol的全合成：

剩下的步驟便是調(diào)控不同基團(tuán)的反應(yīng)性以實(shí)現(xiàn)選擇性修飾。保護(hù)醇羥基以及還原雙鍵之后，形成四元環(huán)所需的元素通過Pd參與的偶聯(lián)反應(yīng)以及利用8-甲基的位阻，立體有則的引入Br，接著對(duì)分子上半部分三個(gè)氧進(jìn)行區(qū)分，這在之前的研究中已經(jīng)被充分探索過了，由于該分子的骨架十分擁擠，因此三個(gè)羥基的反應(yīng)活性有著明顯的區(qū)別。雙鍵雙羥化還是利用了8-甲基的位阻，從正確的面引入羥基，堿性條件下關(guān)上四元環(huán)，三級(jí)碳羥基完成?；Ⅲw選擇性的還原酮(橋頭甲基位阻)，區(qū)域選擇性的打開碳酸環(huán)(已知的化學(xué),J. Am. Chem. Soc.1995, 117, 624),氨基酸側(cè)鏈引入(已知的方法,J. Org. Chem. 1991, 56,1681)完成了Taxol的合成。

Summary：

本文作者以34步完成了Taxol的不對(duì)稱合成，下圖列出了一些值得注意的反應(yīng)(個(gè)人向):Et3B/O2誘導(dǎo)的自由基偶聯(lián)，二氮烯分解-1,5-H遷移，分子內(nèi)自由基偶聯(lián)環(huán)化，Pd介導(dǎo)的'E2'。除此之外，熱力學(xué)控制的?；w移，利用分子的結(jié)構(gòu)(Convex and concave)以及環(huán)的構(gòu)象巧妙的創(chuàng)造新的手性中心，精確把控各官能團(tuán)的反應(yīng)活性實(shí)現(xiàn)區(qū)域選擇性化學(xué)修飾也是該工作中值得注意的地方。