大腦區(qū)域、行為和腦部疾病之間存在性別差異。大腦的性別分化是在產(chǎn)前開始的，但由于性腺激素、性染色體和環(huán)境三個(gè)主要因素的相互作用，它會在一生中持續(xù)。這些因素被認(rèn)為在一定程度上通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制發(fā)揮作用，表觀遺傳學(xué)控制腦細(xì)胞中的染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。

近日，美國福特漢姆大學(xué)生物科學(xué)系Marija Kundakovic和Maria Tickerhoof在Trends in Neurosciences上發(fā)表重要綜述。在這篇綜述中，作者討論了表觀遺傳學(xué)機(jī)制在關(guān)鍵發(fā)育時(shí)期、整個(gè)發(fā)情周期以及不同環(huán)境的反應(yīng)中導(dǎo)致性別特異性神經(jīng)行為變化的證據(jù)。并進(jìn)一步確定了該領(lǐng)域的未來方向，將為大腦性別差異提供新的機(jī)制見解，為腦疾病治療，特別是女性的大腦健康提供信息。

1. 大腦的性別特異性特征：性腺激素、性染色體和環(huán)境的相互作用

嚙齒類動物和人類在基因調(diào)控、神經(jīng)化學(xué)、大腦結(jié)構(gòu)、行為、大腦疾病以及對精神藥物和其他環(huán)境因素的反應(yīng)方面都存在性別差異。盡管人類大腦結(jié)構(gòu)性別差異的影響大小和相關(guān)性一直存在爭議，但據(jù)報(bào)道，不同疾病的大腦存在性別偏見，基于性別和性別的治療可能會改變神經(jīng)精神疾病。例如，抑郁癥和焦慮癥在女性中的患病率是男性的兩倍，而自閉癥譜系障礙在男孩中的發(fā)病率是女孩的四倍。在阿爾茨海默病、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）、神經(jīng)性厭食癥、注意力缺陷多動障礙、多發(fā)性硬化癥、帕金森病和精神分裂癥等其他疾病中，癥狀的患病率和嚴(yán)重程度存在顯著的性別差異。而表觀遺傳學(xué)機(jī)制是一個(gè)可能的候選者。

大腦的性別或性別特異性特征在一生中由三個(gè)主要因素的相互作用不斷塑造：性腺激素、性染色體和環(huán)境影響[Fig.1]。在嚙齒類動物和人類中，激素激增主要發(fā)生在生命的兩個(gè)時(shí)期：圍產(chǎn)期（雄性為睪酮）和青春期（雄性為睪丸激素，雌性為雌激素和黃體酮）。這些激素激增與大腦性別分化的兩個(gè)重要時(shí)期相吻合。在青春期后，大腦受到激素作用的影響（這些激素在不同物種的雄性和雌性中具有激活作用）。在人類中，雌激素和黃體酮會發(fā)生周期性變化，直到女性進(jìn)入更年期。人類更年期之前是更年期過渡或“圍絕經(jīng)期”，其特征是激素變化不規(guī)律。

壓力、藥物和飲食等環(huán)境暴露可能產(chǎn)生與性別無關(guān)的影響，也可能增加或減少大腦性別差異。性別通常分為女性、男性或雙性人。人類的性別存在于一個(gè)范圍內(nèi)，包括（但不限于）女性、男性、非二元、性別和性別流動的個(gè)體。在順性別個(gè)體中，性別認(rèn)同與出生時(shí)指定性別相同的人。在變性人中，性別與出生時(shí)指定的性別不同。這些人可能會也可能不會選擇通過性別確認(rèn)程序，包括GAHT（性別確認(rèn)激素療法，會影響激素狀態(tài)以及大腦的性別和性別相關(guān)特征）。

總之，對于每個(gè)個(gè)體來說，其性腺激素狀態(tài)、性染色體補(bǔ)體和環(huán)境的獨(dú)特相互作用將決定其大腦性別分化的狀態(tài)。

Figure 1 大腦的性別分化

2. 大腦表觀遺傳學(xué)調(diào)控

5基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控的許多基本原理適用于神經(jīng)科學(xué)。染色質(zhì)是DNA和相關(guān)蛋白質(zhì)（主要是組蛋白）的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，在表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮著核心作用[Fig.2]。DNA包裹在組蛋白周圍，形成一種高度特殊的結(jié)構(gòu)，稱為染色質(zhì)。最好的染色質(zhì)修飾是DNA甲基化（Me）和組蛋白乙?；图谆?，所有這些都是動態(tài)的，可以直接或間接影響染色質(zhì)的構(gòu)型。胞嘧啶甲基化由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）催化，通常抑制基因轉(zhuǎn)錄。組蛋白乙酰化由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）“寫入”，并由組蛋白脫乙酰酶（HDAC）“擦除”。組蛋白甲基化由殘基特異性組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMT）“寫入”，并由組蛋白去甲基化酶（HDM）“擦除”。

長非編碼RNA（lncRNA）是另一種表觀遺傳學(xué)機(jī)制，可以募集染色質(zhì)修飾蛋白并改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)型。在染色質(zhì)組織的第一個(gè)層次（1D染色質(zhì)），人們可以看到核小體或“串上珠”型結(jié)構(gòu)，其中147bp的DNA包裹在由H2A、H2B、H3和H4核心組蛋白組成的組蛋白八聚體上。其中一些組蛋白可以被影響染色質(zhì)性質(zhì)的組蛋白變體所取代。更高水平的染色質(zhì)組織，也稱為“3D基因組”，包括長程增強(qiáng)子-啟動子相互作用、CTCF-loop和染色體區(qū)室，并與基因調(diào)控和神經(jīng)元功能有關(guān)。通常，活性轉(zhuǎn)錄的基因位于細(xì)胞核內(nèi)部的活性區(qū)室（常染色質(zhì)），而非活性基因位于靠近細(xì)胞核纖層的非活性區(qū)室中（異染色質(zhì)）。

總之，表觀遺傳學(xué)機(jī)制協(xié)同驅(qū)動染色質(zhì)狀態(tài)和基因表達(dá)，對大腦結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，包括在形成大腦性別差異方面。

Figure 2 表觀遺傳學(xué)調(diào)控概述

3. 大腦中的性別特異性表觀遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)

3.1 性腺激素介導(dǎo)的表觀遺傳調(diào)控

雌性大鼠的雌二醇處理降低了DNMT活性并降低了POA中的DNA甲基化，而對新生鼠使用DNMT抑制劑（P0和P1期）處理模擬了雌二醇對雌性大鼠樹突棘標(biāo)記物的POA表達(dá)和性行為的影響，證實(shí)了DNA甲基化在大腦性別分化中的作用。雖然大腦的“女性化”被認(rèn)為是一個(gè)更被動的過程，但最近的研究結(jié)果表明，大鼠大腦的女性化涉及到DNA甲基化對男性化基因的主動抑制，這為表觀遺傳學(xué)研究提供了新的證據(jù)。

3.2 性染色體相關(guān)的表觀遺傳學(xué)效應(yīng)

X染色體失活是一個(gè)女性特有的過程，也是研究得最好的表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象之一。然而，已知一些基因座（小鼠中約3-7%；人類中約15-25%）可以逃避X失活，盡管它們位于組成性抑制的環(huán)境中。這些基因缺乏失活基因特有的表觀遺傳學(xué)特征，并且遠(yuǎn)離抑制性基因組元件。有趣的是，一些核心逃亡者編碼表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)因子，如組蛋白去甲基化酶，從而為大腦中的性別特異性表觀遺傳學(xué)調(diào)控提供了明確的候選者。

3.3 環(huán)境對大腦表觀基因組的影響

產(chǎn)前是表觀基因組發(fā)生動態(tài)變化最顯著的時(shí)期。早期的候選基因研究提供了一個(gè)概念證明，即環(huán)境誘導(dǎo)的胚胎/胎兒表觀基因組的變化可能是對大腦和后期行為的性別特異性影響的基礎(chǔ)。一個(gè)例子是懷孕期間的母親壓力與后代患神經(jīng)精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括精神分裂癥、抑郁癥和自閉癥。

環(huán)境因素也可以減少大腦中的性別差異，例如一些早期生活環(huán)境暴露。例如，在小鼠中，早期母體分離（P1-14）增強(qiáng)了雄性和雌性對可卡因誘導(dǎo)的條件性位置偏好（CPP）。此外，青春期對環(huán)境因素高度敏感，包括壓力、營養(yǎng)狀況等，所有這些都會影響HPG軸的功能，并對生殖功能產(chǎn)生影響。雖然所有這些因素都可能改變大腦表觀遺傳學(xué)，但有證據(jù)表明，營養(yǎng)狀況會影響女性青春期的表觀遺傳學(xué)編程。成人壓力暴露對大腦和行為也有顯著影響，并與精神風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。早期研究證明了應(yīng)激誘導(dǎo)的行為結(jié)果中的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，但這些研究主要在雄性小鼠中進(jìn)行。然而，到目前為止，很少有研究探討成人壓力對大腦表觀基因組的性別特異性影響。

4. 表觀遺傳學(xué)機(jī)制驅(qū)動性別特異性神經(jīng)行為表型的功能證據(jù)

新生雌性大鼠的雌二醇處理通過減少POA中的DNA甲基化而使大腦雄性化，而EED（PRC2成分）通過抑制ARC中的Kiss1啟動子來抑制小鼠的青春期。這些表觀遺傳機(jī)制為大腦性別分化提供了功能證據(jù)。有假設(shè)提出，單個(gè)基因座的表觀遺傳學(xué)變化足以驅(qū)動性別特異性行為。例如，病毒介導(dǎo)的工程鋅指蛋白遞送靶向雄性和雌性小鼠海馬中Cdk5啟動子的組蛋白H3K9/14乙酰化。這導(dǎo)致雌性小鼠的恐懼記憶提取減弱，揭示了一種性別特異性表觀遺傳學(xué)機(jī)制。

總結(jié)

越來越多的證據(jù)表明表觀遺傳學(xué)機(jī)制在大腦和行為中形成性別差異的作用。具體而言，大腦性別差異的主要來源，包括性腺激素、性染色體和環(huán)境因素，都會影響大腦中的表觀遺傳調(diào)控，對性別特異性神經(jīng)生物學(xué)和行為產(chǎn)生影響。

雖然性別的影響提供了重要信息，但在不知道基于性別變異性來源的情況下，很難確定所觀察到的影響背后的上游調(diào)節(jié)因子和機(jī)制。通過檢查性別特異性因素（如性腺激素狀態(tài)）和環(huán)境因素之間的相互作用，預(yù)計(jì)未來的研究將揭示性別特異性受體機(jī)制、表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)因子和驅(qū)動性別特異性神經(jīng)行為表型的特定細(xì)胞群。

原文鏈接：

https://www.cell.com/trends/neurosciences/fulltext/S0166-2236(23)00225-4

參考文獻(xiàn)

Kundakovic M, Tickerhoof M. Epigenetic mechanisms underlying sex differences in the brain and behavior. Trends Neurosci. 2023 Nov 13:S0166-2236(23)00225-4. doi: 10.1016/j.tins.2023.09.007. Epub ahead of print. PMID: 37968206.

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






標(biāo)簽：