晚期肝癌系統(tǒng)治療在可預(yù)見(jiàn)的一段時(shí)間內(nèi)，如若藥物依然沒(méi)有像乳腺癌領(lǐng)域的DS-8201這種重磅產(chǎn)物，治療模式必然是多藥物、多方式聯(lián)合治療。

而在高度異質(zhì)性肝癌領(lǐng)域，多靶點(diǎn)藥物聯(lián)用必然進(jìn)入到安全性和療效難以兼顧的尷尬境地。采用多模式治療是其中的一種較為可行的策略。

肝癌轉(zhuǎn)化治療丨TACE加SBRT后序貫免疫治療局晚期uHCC

?一文有對(duì)多模式研究進(jìn)行過(guò)整理，即

START- FIT研究（NCT03817736）。

cite by：Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Feb;8(2):169-178.?也由此引發(fā)了很多思考，并制作了一套幻燈，期望能夠在TACE、SBRT（立體定向放療）在肝癌領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行知識(shí)儲(chǔ)備，也由此將2023年ESMO大會(huì)上肝癌領(lǐng)域TACE、SBRT的相關(guān)研究進(jìn)行整理，以饗讀者。

START- FIT研究：重要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)設(shè)置

具體研究結(jié)果見(jiàn)上述鏈接，本文主要是理清自己思路，方便試驗(yàn)設(shè)計(jì)。首先送一波已做好的幻燈素材。

如果純照搬START- FIT研究，在真實(shí)世界中應(yīng)用，必然受到患者體能狀態(tài)，分期等掣肘因素，如何有效擴(kuò)大應(yīng)用的患者范圍，TACE、SBRT等適用的患者，自然需要明確絕對(duì)禁忌?，F(xiàn)在自己腦海中還是沒(méi)有明確的患者畫(huà)像，那繼續(xù)儲(chǔ)備資料吧。首先以2023 ESMO中有關(guān)TACE和SBRT的研究?jī)?nèi)容進(jìn)行整理。

——2023 ESMO——

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)已于10月20日-24日（中歐夏令時(shí)間CEST）在西班牙馬德里召開(kāi)。ESMO大會(huì)涵蓋基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究以及最新臨床研究進(jìn)展，將為臨床實(shí)踐、多學(xué)科討論等提供廣闊、卓越的學(xué)術(shù)平臺(tái)。

放療治療HCC

Notable-HCC研究的中期報(bào)告：PD-1單抗聯(lián)合SBRT新輔助治療可切除HCC的Ib期臨床研究（957P）?

Interim report of Notable-HCC: A phase Ib study of?neoadjuvant PD-1 with stereotactic body radiotherapy in patients with resectable HCC (957P)

作者：Mingming Li?(Jinan, China)

背景:

目前HCC權(quán)威指南中沒(méi)有推薦的新輔助治療方案。在其他惡性腫瘤中，新輔助免疫治療相比于輔助免疫治療展現(xiàn)出更好的療效，放療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合會(huì)進(jìn)一步提升免疫治療的療效。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合SBRT新輔助治療在多種實(shí)體瘤中展現(xiàn)出良好的療效，而該新輔助治療方案在HCC的療效尚無(wú)報(bào)道。

方法:

這是一項(xiàng)SBRT聯(lián)合PD-1單抗（替雷利珠單抗）新輔助治療HCC患者的Ib期臨床研究。HCC患者在術(shù)前接受8 Gy × 3 SBRT序貫2個(gè)周期的PD-1單抗治療。第二個(gè)周期的PD-1單抗治療完成后4周行根治性切除術(shù)，術(shù)后接受1年P(guān)D-1單抗的輔助治療。該項(xiàng)臨床研究擬招募20例HCC患者。主要研究終點(diǎn)：手術(shù)延遲率（超過(guò)6周以上）、ORR（術(shù)前影像評(píng)估）、病理緩解率（pCR）、SBRT序貫PD-1單抗的安全性和耐受性。次要研究終點(diǎn)：肝切除術(shù)后每3個(gè)月/6個(gè)月的DFS率和OS率。

結(jié)果:

截止到2023年5月10日，共納入11例BCLC A期的HCC患者。1例患者因方案違背退出，其他10例患者中，1例患者剛開(kāi)始輔助治療，2例患者完成了新輔助治療等待手術(shù)，7例患者完成了肝切除術(shù)，未出現(xiàn)手術(shù)延遲。DCR率100%（RECIST: 1 PR, 6 SD; mRECIST: 1 CR, 2 PR, 3 SD, 1 CR+SD），2例患者病理完全緩解。目前新輔助SBRT聯(lián)合PD-1單抗的安全性良好，1-2級(jí)的TRAE以貧血和白細(xì)胞減少為主，3級(jí)患者出現(xiàn)了3級(jí)TRAE（1例粒細(xì)胞減少，2例轉(zhuǎn)氨酶升高），整體耐受性良好。1例患者術(shù)后9個(gè)月疾病復(fù)發(fā)（后續(xù)接受射頻消融術(shù)），其他6個(gè)患者無(wú)復(fù)發(fā)，仍在隨訪(fǎng)中。

?

結(jié)論：

PD-1單抗聯(lián)合SBRT新輔助治療可切除HCC的安全性和療效值得進(jìn)一步探索。（NCT05185531）

https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2023/attendee/confcal_2/presentation/list?q=957P

SBRT通過(guò)MBD3降解介導(dǎo)的IL-6/JAK1-STAT3/PD-L1軸的激活提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)肝細(xì)胞癌的療效?(962P)

SBRT improves the efficacy of immuno-checkpoint inhibitors for hepatocellular carcinoma through the activation of IL-6/JAK1-STAT3/PD-L1 axis mediated by MBD3 degradation

作者：Weiwei Yan (Beijing, China)

背景:

立體定向放射治療（SBRT）由于其調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的能力，對(duì)不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）顯示出良好的治療前景。甲基CpG結(jié)合域蛋白3（MBD3）在HCC中高度表達(dá)，與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。然而，MBD3在HCC SBRT的放射免疫學(xué)中的作用尚不清楚。?

方法:

應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法（IHC）分析肝細(xì)胞癌SBRT前后MBD3和程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）的表達(dá)及其相關(guān)性。在體外和體內(nèi)研究中研究了MBD3在HCC SBRT放射免疫中的機(jī)制調(diào)控。?

結(jié)果:

我們觀(guān)察到SBRT后HCC中PD-L1顯著增加，這與MBD3表達(dá)降低有關(guān)。隨著輻射劑量的增加，MBD3逐漸降解，而PD-L1在人類(lèi)和小鼠癌癥細(xì)胞中逐漸上調(diào)。通過(guò)RNA測(cè)序、KEGG富集分析和體外實(shí)驗(yàn)，我們確定IL-6被大量激活和釋放，導(dǎo)致JAK1/STAT3信號(hào)通路的激活，并最終導(dǎo)致PD-L1的上調(diào)，這是由照射癌癥細(xì)胞中MBD3降解誘導(dǎo)的。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，SBRT和PD-L1阻斷劑的組合顯著增強(qiáng)了HCC小鼠原位模型中的抗腫瘤功效，部分依賴(lài)于IFNg+CD8+T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)增加。我們還發(fā)現(xiàn)，SBRT重新激活蛋白酶激活受體2（PAR2）以促進(jìn)IL-6的釋放，激活JAK1/STAT3信號(hào)通路，通過(guò)減輕MBD3/NuRD復(fù)合物的脫乙?；閷?dǎo)的F2RL1（編碼PAR2）的抑制，導(dǎo)致PD-L1的上調(diào)。SBRT前后HCC組織中上述蛋白質(zhì)的IHC分析進(jìn)一步證實(shí)了我們的發(fā)現(xiàn)。

結(jié)論：

我們的研究表明，SBRT可以通過(guò)MBD3降解激活PAR2/IL-6/JAK1/STAT3軸來(lái)重新編程腫瘤免疫微環(huán)境，導(dǎo)致PD-L1上調(diào)，這可能有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)PD-L1的新治療策略，以提高SBRT在HCC中的療效。

SBRT/SRS 聯(lián)合免疫治療順序?qū)颊呱娴挠绊懷芯磕康?/p>

理論上，放療與免疫聯(lián)合治療，能夠通過(guò)增加抗原的產(chǎn)生而獲得協(xié)同治療效果。盡管在試驗(yàn)室和臨床研究中被大量探討過(guò)，然而，放療聯(lián)合免疫治療的最佳劑量及順序仍是未知的。用這兩種方法治療轉(zhuǎn)移性疾病的腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)可能會(huì)指導(dǎo)放療聯(lián)合免疫方案的未來(lái)發(fā)展方向。

材料和方法

這是一項(xiàng)單中心的回顧性病例分析研究，納入的患者在放療前后6個(gè)月內(nèi)接受免疫治療或放療時(shí)同時(shí)接受免疫治療。

體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）

立體定向放射手術(shù)（stereotactic radio surgery, SRS）

研究結(jié)果

共計(jì)納入125例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，70名患者接受SBRT，57名患者接受SRS。83例非小細(xì)胞肺癌患者，7例小細(xì)胞肺癌，35例其他癌癥，其中最常見(jiàn)的是黑色素瘤。

53%的患者接受了納武利尤單抗治療，29%的患者接受了帕博利珠單抗治療，13%的患者接受了阿替利珠單抗治療，5%的患者接受其他治療。

20%的患者在SBRT/SRS之前接受了免疫治療，39%的患者在STRT/SRS期間接受了免疫療法，41%的患者在SBRT/STS之后接受免疫治療。

截至數(shù)據(jù)分析時(shí)，已有86名患者死亡；整個(gè)隊(duì)列的中位OS為9.7個(gè)月。

在SBRT/SRS之前完成免疫治療的患者的OS比那些在SBRT/RRS之后或同時(shí)接受免疫治療的患者數(shù)據(jù)更差，mOS為3.6個(gè)月vs.13.0個(gè)月（p=0.010）

在單變量或多變量分析中，接受SRS與SBRT（p=0.20）、性別（p=0.53）、年齡>62歲（p=0.76）或肺原發(fā)性腫瘤與其他腫瘤患者（p=0.73）的OS無(wú)顯著差異。

研究結(jié)論

SBRT/SRS之后或同時(shí)接受免疫治療的患者，相較于SBRT/SRS之前接受免疫治療的患者，OS更長(zhǎng)。

但也有局限性，從不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)開(kāi)始計(jì)算OS的生存分析中，只有從放療結(jié)束開(kāi)始計(jì)算OS的生存分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，本研究納入了多種癌種，除了肺癌，其他癌種數(shù)量并不多，針對(duì)性稍欠缺?？偟膩?lái)說(shuō)，本研究結(jié)果擴(kuò)展了關(guān)于放療聯(lián)合免疫治療最佳時(shí)機(jī)選擇的現(xiàn)有認(rèn)識(shí)，然而，放療聯(lián)合免疫治療的最佳時(shí)機(jī)仍然是不明確的。因此，本研究結(jié)果對(duì)臨床聯(lián)合治療時(shí)機(jī)選擇的指導(dǎo)意義仍是有限的。

延申閱讀

體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）

是利用立體定位技術(shù)和特殊射線(xiàn)裝置將多源、多線(xiàn)束或多野三維空間聚焦的高能射線(xiàn)聚焦于體內(nèi)的某一靶區(qū)，使病灶組織受到高劑量照射和周?chē)＝M織受量減少，從而獲得臨床療效高且不良反應(yīng)少的一類(lèi)放療技術(shù)的總稱(chēng)。SBRT具有精確性高、分次劑量高、適形度高及治療次數(shù)少（三高一少）的特點(diǎn)。

立體定向放射手術(shù)（stereotactic radio surgery, SRS）

是指使用小野集束的電離射線(xiàn)精確聚集于靶區(qū)，給予一次大劑量照射，導(dǎo)致病變組織壞死的一種放射治療技術(shù)。由于高劑量區(qū)集中于靶區(qū)，而靶區(qū)外圍組織因劑量迅速遞減而免受累及，從而在其邊緣形成一如刀割樣的界面，射線(xiàn)起到手術(shù)刀的作用。故稱(chēng)為放射手術(shù)或放射刀。

SBRT在肝癌領(lǐng)域的研究最新進(jìn)展

肝細(xì)胞癌是一種對(duì)輻射敏感的腫瘤，外照射放射治療，包括SBRT在HCC不同階段的患者中顯示出很高的持續(xù)局部控制率?？傮w預(yù)后與標(biāo)準(zhǔn)腫瘤、肝臟和患者預(yù)后因素有關(guān)。然而，由于缺乏III期研究，包括SBRT在內(nèi)的外照射放療的證據(jù)水平一直很低，放射治療的使用不包括在BCLC分期治療分配模式中。目前肝細(xì)胞癌中，SBRT被視為手術(shù)、LT、RFA、經(jīng)動(dòng)脈輸注化療或化療栓塞（TACE）的替代療法。大多數(shù)接受SBRT的患者都是非一線(xiàn)患者，因此，以前的治療可能會(huì)影響SBRT的治療結(jié)果，特別是以前報(bào)告中的OS。

第64屆美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASTRO）年會(huì)上報(bào)告了一項(xiàng)NRG-RTOG 1112研究。該試驗(yàn)試圖更好地確定立體定向體部放射治療（SBRT）在晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者治療中的作用，結(jié)果表明，在索拉非尼的基礎(chǔ)上添加SBRT可改善總生存期（OS）。試驗(yàn)結(jié)果表明，SBRT與索拉非尼聯(lián)合使用可改善晚期肝細(xì)胞癌患者的OS、PFS和進(jìn)展時(shí)間(TTP)，而不良事件(AEs)無(wú)顯著增加。

放療基礎(chǔ)知識(shí)匯總，放療聯(lián)合免疫在肝癌、胰腺癌的機(jī)制及研究進(jìn)展

免疫、化療、放療多模式下局晚期/臨界可切除胰腺癌進(jìn)展

布拉格治療丨PD-1抑制劑聯(lián)合放療法及GM-CSF治療轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤

肝癌三聯(lián)方案不斷，“免疫+靶向+放療” 的新探索

參考文獻(xiàn)

1.Woody S, Hegde A, Arastu H, Peach MS, Sharma N, Walker P, Ju AW. Survival Is Worse in Patients Completing Immunotherapy Prior to SBRT/SRS Compared to Those Receiving It Concurrently or After. Front Oncol. 2022 May 27;12:785350. doi: 10.3389/fonc.2022.785350IF: 4.7?Q2?. PMID: 35692764IF: 4.7?Q2?; PMCID: PMC9184512IF: 4.7?Q2?.

2. 2022?ASTRO?Abstract LBA 01