五味子是一類非常有價值的藥用植物，其中一個重要成分是木脂素，它具有鮮明的結構特征：即含有一個高度氧化的聯(lián)苯環(huán)辛二烯骨架（DBCOD）。然而，目前針對DBCOD型木脂素的生物合成研究相對有限，一條假設的生源合成路徑如下所示（圖1a）：木質素經(jīng)過氧化偶聯(lián)和還原后，生成pregomisin (1)；后者經(jīng)對映選擇性氧化環(huán)化后形成這個家族分子中特色的DBCOD結構。歸為階段1型DBCOD分子的特征是：脂肪鏈上的C6和C9飽和，C7和C8的構型分別是S和R，并且擁有聯(lián)芳基軸手性。該階段分子再度氧化后，在C7位引入三級醇，并在C6和C9位安裝OAc、OBz或OAng基團，便得到了階段2型DBCOD分子，如Schizanrin F (2)。接著，將C19位的甲基進行C-H鍵氧化后，生成的自由基既可以發(fā)生5-exo環(huán)化，也可以進行11-endo自由基環(huán)化，從而促使了氧化程度最高、結構最為復雜的階段3型DBCOD分子的生成。Kadsuphilin N (5)、Kadsulignan E (7)、Heteroclitin J (8)以及Taiwankadsurin A/B (9a & 9b)都屬于該階段的分子。事實上，在生物體內(nèi)細胞色素P450或非血紅素氧化酶參與的氧化反應通常以兩種途徑（“經(jīng)典”氧化和“非經(jīng)典”氧化）進行，兩者的區(qū)別在于底物中的自由基是否先異構化，再與Fe(III)-OH結合。若不經(jīng)異構化，則稱為“經(jīng)典”氧化；反之，則是“非經(jīng)典”氧化（圖1b）。而DBCOD型木脂素從階段2到階段3，就需要利用“非經(jīng)典”氧化反應。

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圖1. DBCOD型木脂素的假設生源合成路徑和光催化氧化還原反應模擬非典型氧化環(huán)化過程。圖片來源：Nat. Chem.

2013年，T. V. RajanBabu首次報道了Schizanrin F (2)的全合成（Chem. Sci., 2013, 4, 3979–3985），但是該過程需要26步線性反應，并且只得到6.5 mg產(chǎn)物。在此基礎上，加拿大麥吉爾大學的Jean-Philip Lumb教授（點擊查看介紹）團隊嘗試發(fā)展一條更簡潔的替代方法，即通過在底物中C19位引入NHPI基團，利用光催化氧化還原反應，模擬了生物體內(nèi)酶催化的“非經(jīng)典”氧化環(huán)化過程，首次實現(xiàn)了階段3型DBCOD型木脂素分子的全合成（圖1c）。相關成果發(fā)表在Nature Chemistry 上。

首先，來介紹一下逆合成路線：化合物10可以從化合物11a和11b出發(fā)，并且在聯(lián)芳基偶聯(lián)前，預先在化合物11a/11b的C6、C7、C9位引入氧化態(tài)。然而，化合物10中C6和C9位的酯基處于假直立式，礙于位阻效應，芳基-芳基偶聯(lián)會受到排斥。事實上，由于烯丙基張力作用，與最終化合物10匹配的構象異構體11a占少數(shù),而不期望的構象11b占主導。所以，作者對逆合成路線做了兩項調整。第一，翻轉C6位的構型（化合物12 vs. 10）；第二，將C9位的羥基和C15位的轉金屬化基團連在一起（化合物13），該設計既能消除烯丙基張力，又利于立體專一性偶聯(lián)。其中化合物13可以通過酮14和醛15發(fā)生aldol反應得到，而酮14和醛15又可以由化合物16和17制備而來。

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圖2. 階段2型DBCOD木脂素分子的逆合成分析。圖片來源：Nat. Chem.

于是，作者開始了階段2型DBCOD木脂素分子的合成（圖3）。參考Heathcock的反應條件，酮14在TMPMgBr作用下，得到E-式烯醇，隨后加入Cy2BCl（B原子替代Mg與O絡合），再向體系中加入醛15，反應經(jīng)由過渡態(tài)TS-I，以79%的收率和20：1的d.r.值得到13g產(chǎn)物18，后者經(jīng)Bartoli條件在C7位安裝叔醇，以70%的收率和3：1的d.r.值得到14 g化合物19。若以3 g規(guī)模進行反應，那么能得到7：1的d.r.值，這可能是因為在非均相體系中攪拌不均勻導致的。接著，甲基硼酸先和C7位、C9位的羥基絡合生成六元環(huán)的甲基硼酸酯，并用叔丁基鋰進行鋰-鹵交換，使得中間體20發(fā)生分子內(nèi)硼到碳的遷移，從而得到苯基硼酸酯21。接著脫除C1位的TBS保護基，并利用酚羥基導向的溴化反應在C16位安裝溴原子，得到Suziki偶聯(lián)反應的前體22。

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圖3. 階段2型DBCOD木脂素分子的合成。圖片來源：Nat. Chem.

經(jīng)過大量的條件摸索（圖4a），作者發(fā)現(xiàn)使用20 mol % Buchwald發(fā)展的Sphos-Pd-G2催化劑、20 mol % SPhos、5當量K3PO4在甲苯中于60 ℃下反應，能以87%的分離收率得到6 g單一的非對映異構體6。隨后，作者對該偶聯(lián)反應進行了深入的解析。因為中間體32（鈀雜九元環(huán)）是剛性的結構，作者推測它不會發(fā)生明顯的阻轉異構化，所以決定立體構型的過程就是轉金屬化過程。起初作者認為C7位的羥基活化了硼酸酯（圖5，Pathway 1），但是卻得到了幾何上不利于這種相互作用的7-epi-22，這說明其他因素在起作用。值得一提的是，在條件優(yōu)化過程中，作者發(fā)現(xiàn)少量的水是反應成功的關鍵，然而2當量的水又會抑制反應。一開始作者懷疑水可能導致環(huán)狀硼酸酯水解成非環(huán)狀硼酸酯（圖5，Pathway 2），但是D6-22的交叉實驗推翻了這一假設，這是因為在反應過程中B一直在同一分子中，不會發(fā)生交換。最后，作者參考了Denmark和Hartwig的工作，認為Suzuki偶聯(lián)反應中的轉金屬化發(fā)生在芳基-Pd(II)-OH物種和中性硼酸酯之間（圖5，Pathway 3）。

于是，作者提出了如下催化路徑（圖4c）。底物22經(jīng)氧化加成得到中間體30；催化量的水在堿的作用下與Br負離子發(fā)生配體交換，形成中間體31。而過量的水會導致硼酸酯的水解，所以反應效果差。中間體經(jīng)四元環(huán)過渡態(tài)進行轉金屬化，并在此過程中將底物22中C6和C9位的點手性傳遞到產(chǎn)物23的軸手性。作者利用11步反應，實現(xiàn)了化合物23的克級制備，后者經(jīng)過幾步官能團調整：C1位羥基上甲基，利用H2O2脫除硼酸酯，隨后對C9位羥基進行Bz保護，再脫除C6位TIPS保護基，利用RanjanBabu發(fā)展的氧化還原連續(xù)反應，對C6位的手性構型進行翻轉。最后，對C6位羥基上Ac保護基，并脫除MOM保護基再對該酚羥基上甲基。至此，作者以18步反應、15%的總收率得到了＞100 mg的 Heteroclitalignan（25）。從化合物23出發(fā)，作者還分別實現(xiàn)了其他非天然類似物（26-29）的合成，且最大規(guī)?？蛇_到克級。

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圖4. Suzuki偶聯(lián)反應的研究。圖片來源：Nat. Chem.

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圖5. Suzuki偶聯(lián)反應中水的作用。圖片來源：Nat. Chem.

接下來便是本文的重中之重了—如何利用自由基化學實現(xiàn)階段3型DBCOD分子的合成。為此，作者從Kadsulignan E (7) 和heteroclitin J (8)著手（圖6）。作者推測底物33中的NHPI基團在氫鍵作用下會經(jīng)歷單電子還原得到中間體34，隨后經(jīng)5-exo-trig環(huán)化促使中間體35的生成。后者發(fā)生單電子氧化，得到戊二烯正離子36，其C3位接受水的加成后，再伴隨一分子甲醇的離去，便會得到化合物Kadsulignan E（7）。幸運的是，采用Glorius團隊的反應條件：2 mol % [Ir(ppy)2(dtbpy)(PF6)]、100當量水，在藍光照射下，化合物33能順利發(fā)生反應，最后以43%的分離收率得到單一的異構體7，它含有對位螺環(huán)二烯酮結構，相反，化合物8中的螺環(huán)二烯酮處于鄰位。針對這一差別，作者的應對策略是在化合物37的C1位引入硅醚基團，當C19位自由基發(fā)生5-exo-trig環(huán)化得到中間體38，再經(jīng)歷單電子氧化生成中間體39后，C1位上羥基連的TES會離去，隨之生成heteroclitin J （8）。這里作者采用的是Overman團隊的合成條件：1 mol % Ru(bpy)3(PF6)2和2當量Et3N，由于Et3N可以直接將激發(fā)態(tài)的Ru（II）物種還原成Ru（I），這份還原電勢足夠對NHPI基團進行單電子還原，不需額外的氫鍵作用，所以反應體系應保持無水。最后以88%的收率制備了250 mg heteroclitin J （8）。另外，Taiwankadsurin A和B是從菲律賓南五味子中分離得到的天然產(chǎn)物，目前有關其生源合成暫不清楚。為此，作者從化合物8出發(fā)，利用臭氧斷裂C2和C3間的碳碳雙鍵，得到的中間體40自發(fā)關環(huán)形成半縮酮9a和9b，最后以70%的總收率、9：1的d.r.值得到Taiwankadsurin A和B。

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圖6. 光氧化還原反應研究之一。圖片來源：Nat. Chem.

最后，作者嘗試合成DBCOD家族中含有橋環(huán)骨架的大環(huán)內(nèi)酯分子kadsuphilin N（5）（圖7）。然而，目前還沒有相關的化學或生物合成報道。值得一提的是，無論化合物41還是42在Ru催化劑/光照的條件下生成的中間體43都不會發(fā)生5-exo-trig環(huán)化反應，相反它們會從Si面進行11-endo-trig環(huán)化反應得到中間體45，后者很快會被淬滅，生成相應的中間體46/47和48/49。雖然將Et3N換成DIPEA能提高總產(chǎn)率，但沒有改善產(chǎn)物的比例。向體系中添加Hantzsch酯會提高化合物49的收率，但是kadsuphilin N（5）的合成需要在化合物49的C2’位進行羥基化，該過程難度較大。為此，作者打算仿照生物合成，直接對中間體45進行自由基終止得到kadsuphilin N（5），但是向體系中加入TEMPO（50）或二苯基二硒化物（51）后，僅得到化合物52/53。最終作者采取Fu團隊發(fā)展的鈀介導的光催化反應條件，由于Pd易發(fā)生β-H消除，所以化合物47是主產(chǎn)物，收率53%。接著，參照Mukaiyama的水合反應條件，化合物47能以78%的收率和5：1的d.r.值得到kadsuphilin N (5)。從化合物41和52的淬滅實驗可看出，11-endo-trig的反應速率不高于105s-1，這個速率比5-exo-trig慢，所以作者認為不能排除如下可能性：即5-exo-trig環(huán)化成螺環(huán)是可逆的。Heteroclitin J (8)在DBU和甲醇的條件下脫除了C6位的Bz保護基和C9位的Ac保護基，隨后C9位的醇進行分子內(nèi)共軛加成，得到橋環(huán)四氫呋喃54，后者在強堿和Ang2O的作用下，以87%的分離收率得到Kadsuphilol G (55)。同時，逆氧雜Michael加成反應也會發(fā)生，游離出來的C9位羥基被Ang保護，便得到了kadsulignan D (44)，收率11%。

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圖7. 光氧化還原反應研究之二。圖片來源：Nat. Chem.

總結

Jean-Philip Lumb教授團隊利用最近發(fā)展迅猛的光催化氧化還原反應，完成了親核性自由基對富電性芳環(huán)/烯烴的加成，構建了復雜的螺環(huán)/橋環(huán)等多環(huán)骨架，實現(xiàn)了DBCOD型木脂素家族多個分子的全合成。這不僅有利于后續(xù)對這類家族分子生物合成的探索，還有助于藥學家研究它們的藥理學性質。