【小A雜談】分子魔術(shù) 結(jié)語 – 自由探索整個(gè)化學(xué)空間

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雜談 [A6]

A6-1 關(guān)于前三期的總結(jié)

A6-2 自由探索的魅力

A6-3 啟航

A6-1 關(guān)于前三期的總結(jié)

日月如梭。轉(zhuǎn)眼間，寫作“分子魔術(shù)”系列專欄第一期的草稿已經(jīng)是一年前的事情了。在這段時(shí)間里，世界發(fā)生了不少變化，而筆者（作為一個(gè)生物）必然也發(fā)生了一定的變化。但不變的是，筆者依然愿意斷斷續(xù)續(xù)地寫作專欄——不是去探討任何具體的問題，而是去尋找未解決的、能激發(fā)興趣與靈感的問題。

偶有閑暇，是時(shí)候?qū)Α胺肿幽g(shù)”系列專欄做一個(gè)簡單的總結(jié)了。

在第一期中(CV17878444)，循著合成化學(xué)家們的愿景，并借用“化學(xué)空間”的概念，我們將結(jié)構(gòu)相似的化合物集合比喻成星系，將“分子編輯”[1]這類快速化學(xué)轉(zhuǎn)化成比喻成星系之間的蟲洞：

物質(zhì)合成就像星際旅行，如果無法任意從一個(gè)星系快速前往另一個(gè)星系，對于那一次次遙遠(yuǎn)的航行，我們又要如何到達(dá)呢？現(xiàn)在的“化學(xué)空間技術(shù)”，遠(yuǎn)不能滿足我們在任意兩點(diǎn)間隨意“瞬移”，因此尋找任意一段行程的最優(yōu)解往往受到極大的、人為的限制……從更一般的角度來說，分子之間存在著廣泛的、隱藏的相似性，這些相似性暗示著未開發(fā)的、邏輯上具有潛力的化學(xué)轉(zhuǎn)化。

因此，“在不違背基本原理的基礎(chǔ)上，重新認(rèn)識每一根化學(xué)鍵、每一個(gè)結(jié)構(gòu)片段的潛力”，就是完全“正當(dāng)”的科學(xué)研究，具備“純粹”的科學(xué)意義，似乎擺脫了實(shí)用的桎梏。

然而，可能是由于第二期(CV20381760)寫于艱難的時(shí)期，除了做了一些文獻(xiàn)的跟進(jìn)，那些文字又重新顯露出非常實(shí)用的傾向：

經(jīng)歷了與病毒的戰(zhàn)爭后，我們比任何時(shí)刻都需要這些新方法來加速藥物的研發(fā)。從藥物化學(xué)的角度來說，“分子”是“藥物”的實(shí)體，而“分子編輯”是“藥物骨架躍遷”的現(xiàn)實(shí)手段——如果在計(jì)算機(jī)上“暢想”的那些結(jié)構(gòu)變化都能立刻變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，藥物分子的活性優(yōu)化將會(huì)變得多么觸手可及！……從更大層面來說，技術(shù)和應(yīng)用的促進(jìn)關(guān)系應(yīng)當(dāng)是雙向的，藥物化學(xué)不能坐等合成化學(xué)的進(jìn)展……合成化學(xué)也不能對毫不關(guān)心藥物化學(xué)的需求……今日象牙塔里冷漠地獨(dú)善其身，等來的可能只會(huì)是他日更多生命的隕落。

隨后的第三期(CV20709550)，筆者仍然在關(guān)注藥物化學(xué)的需求?；剡^頭看，如果說這期專欄中又什么真正有意義的東西，那就是筆者悄然改變了對“官能團(tuán)”的看法：

“官能團(tuán)”（FG, Functional Group）的提法，本質(zhì)上是用于指示分子在這些部位的反應(yīng)活性比其他部位高的概率更大。如果人們能為每一種基團(tuán)找到與其他基團(tuán)正交的反應(yīng)性，那么分子的所有部位都可以被隨意修飾，而不必特別考慮修飾的順序和其他部位的干擾，此時(shí)基團(tuán)之間處于反應(yīng)性平等的地位，官能團(tuán)存在意義也就消失了。這種美夢在短期內(nèi)不會(huì)變成現(xiàn)實(shí)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)分子中的電子密度本質(zhì)上是不均勻的……

那么，作為第四期，也是最后一期，在這個(gè)似乎復(fù)蘇著的夏天，我們又要寫一些什么呢？

A6-2 自由探索的魅力

在這最后一期中，筆者希望借用《為什么偉大不能被計(jì)劃》一書的自由探索思想，通過淺析一個(gè)具體的“分子魔術(shù)”案例，來展示自由探索的魅力。這個(gè)案例就是“羰基遷移”[2]，它可將分子中的羰基“移動(dòng)”到原先位置的旁邊。

它的核心是Pd/NBE化學(xué)——讀者并不需要知道Pd/NBE是什么，只需知道，Pd/NBE最初與“羰基”沒有一丁點(diǎn)關(guān)系，它完全是基于另一種官能團(tuán)“烯烴”的化學(xué)。然而，最神奇的是，這兩種化學(xué)在某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)就這么聯(lián)系在了一起。

人們在感嘆這樣的“魔術(shù)”時(shí)，往往忘記了Pd/NBE的研究可以追溯到1982年的一篇工作[3]（而并非1997年那篇眾所周知的工作[4]）。沒有四十多年來無數(shù)學(xué)者的辛勤耕耘和積累（甚至有一些工作是枯燥無味的陳述或拓展），以及作者團(tuán)隊(duì)對該體系的多年深耕，就不會(huì)有今天人們所看到的“羰基遷移”，而他們最初在研究Pd/NBE時(shí)，都不會(huì)懷著任何有關(guān)“羰基遷移”的念頭。此外，對于另一部分非常了解Pd/NBE的人來說，他們看到的是該體系的一種擴(kuò)展和延伸，“羰基遷移”好像就這么“自然而然地”被實(shí)現(xiàn)了。這兩種觀點(diǎn)都是合理的，只是看待事實(shí)的角度不同，誰都不代表事實(shí)的全部。

可能在許多人的認(rèn)知中，科學(xué)研究就像啃硬骨頭，科學(xué)家都像偏執(zhí)狂，必須死盯著一個(gè)高大上的目標(biāo)，動(dòng)用全部的人力物力去砸它。有些時(shí)候，對于一部分類型的研究，這是有效的。然而，實(shí)現(xiàn)“羰基遷移”這類轉(zhuǎn)化僅僅是像完成一幅拼圖，在達(dá)到這一目標(biāo)之前，人們都只能看到零散的砌塊（在Pd/NBE化學(xué)中，從芳基底物向烯基底物的拓展[5]，對試劑兼容性的理解[6]，對NBE的結(jié)構(gòu)改造[7]，都是非常重要的砌塊），甚至人們對“要不要實(shí)現(xiàn)羰基遷移”或“能不能實(shí)現(xiàn)羰基遷移”都充滿疑問。只有當(dāng)“羰基遷移”最終實(shí)現(xiàn)后，人們才得以窺見這幅拼圖的全貌。

因此，想要發(fā)現(xiàn)“羰基遷移”這類反應(yīng)，最好不要抱著“羰基遷移很有價(jià)值，我們一定要實(shí)現(xiàn)羰基遷移”的想法，否則可能無法實(shí)現(xiàn)“羰基遷移”，或者只能實(shí)現(xiàn)某種冗長、拙劣、堆砌式的“羰基遷移”。同理，如果人們想要發(fā)現(xiàn)更多的“分子魔術(shù)”，就意味著去包容那些在初始階段現(xiàn)實(shí)意義不明的研究——基礎(chǔ)研究，不是像畫好了表格往里填數(shù)字那樣。

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A6-3 啟航

有人認(rèn)為，合成的黃金時(shí)代已經(jīng)結(jié)束了，今后將淪為工具。這句話就像“科學(xué)是神學(xué)的婢女”一樣令人窒息。筆者認(rèn)為，這種觀點(diǎn)的出現(xiàn)也許只是暫時(shí)喪失了目標(biāo)和信心（但愿如此）。

（純粹的）合成本質(zhì)上只負(fù)責(zé)證明兩點(diǎn)之間路徑的存在性，但（應(yīng)用的）合成確實(shí)可以做工具——那是現(xiàn)實(shí)需求的事情，是一種實(shí)用主義支持下向自然（無可厚非）的物質(zhì)索取(CV16961648)。在大眾心目中，在化學(xué)扮演的更多是一個(gè)“征服與改造”世界的角色。這種觀點(diǎn)在一些人心中甚至已經(jīng)演變成，基礎(chǔ)化學(xué)研究不是去探索什么自然規(guī)律，而是一定要有什么造福于人類的回報(bào)才應(yīng)該被支持，可能就連“羰基遷移”也不能幸免。人們首先想到的可能是“羰基遷移可以省去很多合成的步數(shù)，從而提高分子的合成效率”，其次才是“羰基遷移很有趣”。當(dāng)然，事情目前還沒有那么悲觀，至少現(xiàn)階段大部分心中是兩者皆有。

一些陳舊的有機(jī)化學(xué)講義喜歡用巖沙海葵毒素說事情，以此證明世界上沒有合成不出來的分子了，進(jìn)而對合成的價(jià)值蓋棺定論。但這就好比，環(huán)球旅行完成了，于是就專心經(jīng)營好我們的母星地球就好，不需要去探月、探火星、飛出太陽系了？對合成效率和實(shí)用性追求的思潮[8][9]，對開辟交叉領(lǐng)域的呼喚，可能恰恰是這種迷茫的產(chǎn)物，這都是正常的。

在第二節(jié)里，筆者一直試圖否認(rèn)設(shè)立目標(biāo)的意義，然而，相比安于現(xiàn)狀、“甘做工具”的虛無感而言，還是呼喚一些“不切實(shí)際”的目標(biāo)更令人安心?，F(xiàn)在，合成化學(xué)需要一個(gè)真正的飛躍，并且它好像也到了要飛躍的臨界點(diǎn)。也許在這個(gè)飛躍中，過去完全無法實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化將爆炸式地涌現(xiàn)。近200年的有機(jī)分子合成史，終于把我們帶到了未知的海邊。即便是再不敏銳的化學(xué)工作者，也能遠(yuǎn)遠(yuǎn)嗅到海風(fēng)的氣息了，但海面近處的情形，只有一部分人略知一二，至于海有沒有盡頭，海的另一岸是什么，再?zèng)]有人知道了——甚至質(zhì)疑它們的存在，這都再正常不過。既然物理學(xué)、生物學(xué)都有一些“終極問題”，那么依然借用“化學(xué)空間”的概念，筆者指出一個(gè)在合成化學(xué)領(lǐng)域今生今世都無法見證它實(shí)現(xiàn)的問題：

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探索化學(xué)空間中任意兩點(diǎn)通路的存在性、多樣性和最優(yōu)解

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這個(gè)問題絕不是筆者自行提出，這是所有合成化學(xué)家內(nèi)心潛在的愿望，筆者只是大言不慚地復(fù)述了一遍。作為21世紀(jì)的智人，我們有何底氣呢？

既然說“任意兩點(diǎn)”，意味著我們已經(jīng)默認(rèn)化學(xué)物質(zhì)之間的轉(zhuǎn)化（在元素守恒原則下）是普遍的。在這點(diǎn)上，物理學(xué)是化學(xué)忠實(shí)的老朋友，他已經(jīng)告訴我們：如果從反應(yīng)物到產(chǎn)物能量下降是最好的；如果能量上升，我們可以耦合進(jìn)別的反應(yīng)，或者向其輸入能量（例如光、電），剩下的事情只是去找到具體的方案。因此，這個(gè)“存在性”不是哲學(xué)意義上的存在性，而是能否運(yùn)用化學(xué)手段使之成為現(xiàn)實(shí)的含義?！叭我鈨牲c(diǎn)”不僅包含簡單分子到復(fù)雜分子，也包含復(fù)雜分子之間的轉(zhuǎn)化（即目前通常稱之為“半合成”的方法）。同時(shí)，它也將定點(diǎn)突變分子中的任意元素（原子、化學(xué)鍵、立體信息[10]等）的“分子魔術(shù)”囊括在內(nèi)。

“多樣性”意味著包容從A到B的多種途徑，而不是僅僅用現(xiàn)實(shí)層面的效率去評判高下，因?yàn)樗^的“最優(yōu)解”，也僅僅在現(xiàn)實(shí)約束條件下的才有意義。例如，歷史上有機(jī)化學(xué)品的成本高低很大程度上取決于動(dòng)物和植物的資源的稀缺性，因?yàn)樗鼈兏叨纫蕾嚪N植、提取、發(fā)酵等操作獲得，而基于石油化工的合成工業(yè)打破了這一約束。如果我們改用其他來源，例如生物質(zhì)，那么每種化學(xué)品的成本就會(huì)變得不同。而如果人類未來有幸能夠獲取其他星球上的資源，那么“主流“的化學(xué)又是另一種面貌?？傊?，”基礎(chǔ)原料“并不總是等同于”簡單分子“，現(xiàn)實(shí)條件總是在改變，而不變的是科學(xué)的方法和規(guī)律。盯著近處，我們只能看到工具；唯有望向遠(yuǎn)處，我們才可能持續(xù)擁有新的科學(xué)。（真正的、原理上約束畢竟是少數(shù)，例如在我們的認(rèn)知范圍內(nèi)，輕元素大體上比重元素更豐富，這是宇宙中元素形成的物理規(guī)律。）

未來，隨著越來越多“化學(xué)空間技術(shù)”的積累，分子轉(zhuǎn)化可能變得的高度抽象化，甚至跳出化學(xué)家的直覺，即使聰明的大腦可能也無法立刻窺探到轉(zhuǎn)化的奧秘。幸運(yùn)的是，人類已經(jīng)過了那個(gè)僅僅依靠自己的大腦和四肢就去和自然較勁的時(shí)候了，我們已經(jīng)能夠使用一些方法去評估分子的復(fù)雜性[12]。

回到現(xiàn)實(shí)中來，不難發(fā)現(xiàn)，完全窮盡地探索的化學(xué)空間在短期內(nèi)不太可行，也不總是必要的。如果芳烴、萜類、氨基酸還存在于地球上，有什么理由拋棄掉它們，而去探索其他通路？在現(xiàn)階段，效率的評估和追求仍然很重要，效率的大幅提升可以給予人們很大的信心。筆者僅僅是說，它們不是唯一的目標(biāo)，或者終極目標(biāo)的全部。筆者不知道物理意義上的星際旅行還有多遠(yuǎn)，但在人們構(gòu)想出的化學(xué)空間里，在不遠(yuǎn)的將來，人們非常有希望能建立暢通的星際網(wǎng)絡(luò)——首先是持續(xù)獲取物質(zhì)世界轉(zhuǎn)化的秘密，其次是為人類永恒地存在于茫茫宇宙中提供初步的保障。

生命短暫，而世界無窮。今日的豪言壯語，都是理想主義頭疼腦熱的高燒，就讓它們淹沒在起航的汽笛聲中去吧。

“我不會(huì)追隨小路的方向，而是前往無人踏足之地，留下自己的足跡?！?/span>

【本系列完】

參考閱讀

[1] 近期評述：10.1038/d41586-023-01735-1

[2] www.x-mol.com/news/731749

[3] 10.1016/S0022-328X(00)95277-X

[4] 10.1002/anie.199701191

[5] www.x-mol.com/news/119262

[6] www.x-mol.com/news/503240

[7] 10.1021/jacs.0c09193

[8] 10.1021/jo1006812

[9] www.x-mol.com/news/6217

[10] newsletter.x-mol.com/news/830555

[11] www.x-mol.com/news/17572

[12] 任舉一例：10.1126/science.abn8343

最后更新2023.07.22