Niraparib (MK-4827) 是高效的，具有生物口服利用度的 PARP1 和 PARP2 抑制劑，IC50 分別為 3.8 nM 和 2.1 nM。Niraparib 抑制 DNA 損傷修復(fù)，誘導(dǎo)凋亡 (apoptosis) 并具有抗腫瘤活性。

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　　體外研究

　　在全細(xì)胞實驗中，Niraparib (MK-4827)抑制PARP活性的EC50=4 nM和EC90=45 nM。MK-4827對突變型BRCA-1和突變型BRCA-2細(xì)胞的增殖具有抑制作用，CC50在10-100 nM范圍內(nèi)。MK-4827對PARP 1和2具有較好的抑制作用，IC50分別為3.8和2.1 nM，在全細(xì)胞實驗中對具有較好的抑制作用。為了驗證Niraparib (MK-4827)對這些細(xì)胞系的PARP有抑制作用，用1 μM MK-4827不同時間處理A549和H1299細(xì)胞，并使用化學(xué)發(fā)光法測定PARP酶活性。結(jié)果表明，Niraparib (MK-4827)在處理后15分鐘內(nèi)對PARP有抑制作用，1 h對A549細(xì)胞的PARP抑制率約為85%，對H1299細(xì)胞的PARP抑制率約為55%。

　　MCE尚未獨立證實這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。

　　體內(nèi)研究

　　Niraparib (MK-4827)具有良好的耐受性，并在BRCA-1缺陷癌的異種移植模型中證明了作為單一藥物的有效性。Niraparib (MK-4827)在體內(nèi)具有良好的耐受性，并在BRCA-1缺陷癌的異種移植模型中證明了作為單一藥物的有效性。Niraparib (MK-4827)在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)可接受，血漿清除率為28 (mL/min)/kg，體積分布非常大(Vdss=6.9 L/kg)，終末半衰期長(t1/2=3.4 h)，生物利用度極佳，F(xiàn)=65%。在這兩種情況下，Niraparib (MK-4827)都能增強(qiáng)p53突變Calu-6腫瘤的輻射反應(yīng)，單次每日劑量50 mg/kg比每日兩次給藥25 mg/kg更有效。

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　　Niraparib實驗參考方法

　　細(xì)胞試驗

　　使用HT通用化學(xué)發(fā)光PARP檢測試劑盒在A549和H1299細(xì)胞中分析PARP的抑制作用。簡單地說，用DMSO或1 μM Niraparib (MK-4827)處理細(xì)胞15、30、60或120分鐘，胰蛋白酶處理，然后轉(zhuǎn)移到預(yù)冷管中。細(xì)胞用冰的PBS清洗兩次，然后在冷的PARP提取緩沖液中重懸。細(xì)胞懸浮液在冰上培養(yǎng)30分鐘，定期進(jìn)行渦旋破壞細(xì)胞膜。將懸浮液離心，上清液轉(zhuǎn)移到預(yù)先冷凍的冰管中。96孔板的組蛋白包被孔用1X PARP緩沖液復(fù)水，室溫孵育30分鐘。去除PARP緩沖液，按Bio-Rad蛋白測定法測定的蛋白加入每孔20 μg，然后加入稀釋的PARP- hsa酶和1X PARP緩沖液。然后，條形孔在室溫下孵育60分鐘，用含0.1% Triton X-100的PBS洗滌兩次，然后用PBS洗滌。將稀釋后的鏈球菌- hrp加入條形孔中，在室溫下孵育60分鐘。這些井又像以前一樣被洗了一遍。將等體積的PeroxyGlow A和B結(jié)合并添加到孔中，使用平板閱讀器立即獲得化學(xué)發(fā)光讀數(shù)。https://www.medchemexpress.cn/MK-4827.html

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　　動物實驗方法

　　老鼠

　　將雌性裸鼠(Ncr Nu/Nu)隨機(jī)分為治療組，每組5 - 8只，當(dāng)腫瘤直徑長到6.0 mm時，開始使用Niraparib (MK-4827)治療。Niraparib (MK-4827)以25mg /kg每日兩次或50mg /kg每日一次的劑量給予21天，或在腫瘤直徑達(dá)到8mm的第9天停用。當(dāng)腫瘤直徑達(dá)到8.0 mm (7.7-8.2 mm)時，給予腫瘤局部分級照射(XRT)。使用由兩個平行對置的137Cs源組成的小動物照射器，以5 Gy/min的劑量率對小鼠的荷瘤腿進(jìn)行每天一次的連續(xù)14天或每天兩次的連續(xù)7天的照射(每分2 Gy)。在照射過程中，未麻醉的小鼠被機(jī)械地固定在夾具中，使腫瘤在直徑3.0 cm的輻射場中心，動物的身體免受輻射照射。在同時給予Niraparib和放療的當(dāng)天，在當(dāng)天第一次放療劑量前1小時服藥。

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