胰腺癌的消融治療：過去、現(xiàn)在和未來
Ablation in Pancreatic Cancer: Past, Present and Future
老編觀點
這個文章的消融治療部分內(nèi)容基本上是報喜不報憂地講述，作為一篇綜述，個人覺得是很不到位的。大家對相關(guān)方法作簡單了解即可，不要太過樂觀。不過，僅僅是個人觀點，歡迎留言討論。
摘要
胰腺癌的發(fā)病隱蔽性和侵襲性，導致這種毀滅性疾病的治療反應(yīng)差，死亡率高。雖然手術(shù)、化療和放療有助于提高總生存率，但大約90%的患者會在診斷后5年內(nèi)死亡。已開發(fā)的消融性局部治療模式在總體生存率和生活質(zhì)量方面已顯示出前景。在這篇綜述中，我們討論了最近的一些研究，證明了局部晚期胰腺癌患者的消融治療的安全性和有效性。
引言
胰腺癌是美國癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，其5年生存率約為9%[1]。危險因素包括吸煙、肥胖和2型糖尿病。大約80-85%的患者表現(xiàn)為不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病。美國癌癥協(xié)會估計，在2020年，將有57,600人被診斷為胰腺癌，47,050人相關(guān)死亡。胰腺癌的高死亡率主要是由于這種疾病的隱匿性發(fā)展，導致診斷延遲，并且在發(fā)病時往往是晚期疾病。在診斷時，大約35%的患者為局部晚期疾?。ǖ谌A段），50%的患者為轉(zhuǎn)移性疾?。ǖ谒碾A段）。此外，胰腺癌的侵襲性腫瘤生物學特性除了對化療和放療產(chǎn)生耐藥性外，還促成了早期復發(fā)和轉(zhuǎn)移[2,3]。這篇綜述文章概述了目前在治療胰腺癌方面的治療方案，特別關(guān)注使用不可逆電穿孔的經(jīng)皮消融術(shù)和未來的發(fā)展方向。
局部晚期胰腺癌的治療選擇
2.1 手術(shù)
不到20%的胰腺癌患者在診斷時是可以切除的。最常見的手術(shù)是Whipple手術(shù)，即切除胰頭、十二指腸、膽囊和胃竇，通過與空腸吻合完成遠端胰腺導管和膽道系統(tǒng)的引流。Whipple手術(shù)的總死亡率約為4-5%，發(fā)病率約為30-50%[4,5,6]。最常見的術(shù)后并發(fā)癥包括11-29%的患者出現(xiàn)胃排空延遲，2-20%的患者出現(xiàn)術(shù)后胰腺瘺，9-13%的患者出現(xiàn)術(shù)后膿腫形成，2-8%的患者出現(xiàn)膽漏，以及1-8%的患者出現(xiàn)胰腺切除術(shù)后出血[4,7,8]。變化包括保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)(PPPD)，其目的是改善切除術(shù)后患者遇到的營養(yǎng)不足問題[9]。遠端胰腺切除術(shù)用于腫瘤涉及身體和尾部的患者。全胰腺切除術(shù)，是兩者的結(jié)合，保留給大型腫瘤，其相關(guān)死亡率最高[9]。
當無瘤邊緣達到1毫米（R0切除）時，手術(shù)切除可使生存期提高到23個月。如果能達到大于1毫米的無瘤邊緣（R0寬），存活率可提高到35個月。當在切除邊緣1毫米內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤時，切除術(shù)的生存優(yōu)勢大多會喪失。在大約15%接受手術(shù)切除的患者中，5年生存率為12%至18%[1,2]。接受治愈性切除術(shù)的胰腺癌患者大多會出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，69-75%的患者在2年內(nèi)復發(fā)，80-90%的患者在5年內(nèi)復發(fā)。人們已經(jīng)研究了輔助治療和新輔助治療對改善手術(shù)結(jié)果的作用。PRODIGE-24 ACCORD試驗比較了6個月的改良FOLFIRINOX（FOLinic acid, Fluorouracil, IRINotecan and OXaliplatin）輔助化療與吉西他濱單藥治療。聯(lián)合治療組的無病生存期增加了21.6個月，而后者為12.8個月，中位總生存期提高了54.4個月，而后者為35個月[10]。
新輔助治療的優(yōu)點包括病人的選擇（那些在新輔助治療中取得進展的病人可以避免手術(shù)），對化學敏感性的測試，更高的系統(tǒng)治療完成率，腫瘤的控制，以及下移到R0切除術(shù)。缺點是新輔助治療的毒性，它可以限制手術(shù)切除的可能性。在新輔助治療中，Petrelli等人對基于FOLFIRINOX的新輔助治療進行了薈萃分析，認為其導致了39.4%的R0切除率［11］。
2.2 化療
對于表現(xiàn)良好的患者，LAPC的標準治療方案是FOLFIRINOX或劑量遞減的改良FOLFIRINOX方案[2,3,12]。Suker等人進行的一項薈萃分析表明，不可切除的LAPC患者在接受FOLFIRINOX治療時，中位總生存期（OS）為24.2個月（95%CI，21.7-26.8），無進展生存期（PFS）為15.0個月（95%CI，13.8-16.2）[3]。在這項研究中，大約25%的患者在化療后可以成功切除[3]。然而，在同一個薈萃分析中，當比較評估不良事件的研究時，用FOLFIRINOX治療導致3級或4級不良事件率為每100名患者60.4起。對于不能耐受FOLFIRINOX治療的患者，二線治療方案包括吉西他濱和納布-紫杉醇聯(lián)合治療。對于表現(xiàn)不佳的患者，吉西他濱單藥是首選的化療方案[2,13]。雖然這些化療方法能使患者的生存期略有增加，但不可切除的LAPC患者的預(yù)后仍然非常差。
2.3 放療
放療在LAPC中的作用一直存在爭議，以前的研究表明，與化療聯(lián)合使用時，效果相當或較差。在FFCD/SFRO研究中，作者通過在一項隨機的III期臨床試驗中比較化放療和單純化療，研究了輔助性放療在LAPC中的應(yīng)用。具體來說，這項研究比較了強化誘導化放療（60Gy，輸注5-FU和間歇性順鉑）后維持吉西他濱和單獨吉西他濱。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化放療的毒性更大，效果更差，中位OS為8.6個月，而化放療為13個月（P = 0.03），誘導期的毒性（3級和4級）為36%，而維持期為22%[14]。另一項比較化放療和化療的試驗是LAP07研究。這是一個兩階段的隨機化試驗。在第一階段，患者被隨機分配接受吉西他濱單藥（n = 223）或吉西他濱與厄洛替尼（n = 219），為期四個月。病情無進展的患者進一步隨機接受兩個月的相同化療（n = 136）或化放療（54 Gy加卡培他濱）（n = 133）。化療（16.5個月）和化放療（15.2個月）的中位OS沒有明顯差異（危險比（HR），1.03；95%CI，0.79-1.34；P = 0.83）[15]?？偟膩碚f，F(xiàn)FCD/SFRO和LAP07研究表明，輔助放療的作用有限，而且可能導致LAPC患者的結(jié)果更差。
放射方面的進展包括SBRT和MgRT。SBRT在5個分次內(nèi)進行，向腫瘤提供高劑量，在腫瘤外幾毫米范圍內(nèi)陡然下降到低得多的劑量。最近發(fā)表的關(guān)于不能手術(shù)的胰腺癌患者的消融性放射治療和生存率以及SBRT的作用的文章包括119名連續(xù)接受A-RT治療的患者[16]。所有局部的、不可切除的或醫(yī)學上無法手術(shù)的胰腺癌患者，其腫瘤大小不一，且與原發(fā)腫瘤的管腔吻合度小于5厘米，均符合條件。使用標準設(shè)備進行消融性RT（98 Gy生物有效劑量）。從診斷到A-RT的中位OS分別為26.8和18.4個月。該研究認為，無法手術(shù)的LAPC患者在接受多藥誘導治療后接受A-RT治療，與持久的局部腫瘤控制和有利的生存率有關(guān)。
磁共振引導下的放射治療（MRgRT）技術(shù)使腫瘤和附近器官的連續(xù)成像成為可能，并在整個呼吸過程中根據(jù)腫瘤定位自動開啟和關(guān)閉射線。MRgRT可以安全地提供消融劑量，其劑量至少是傳統(tǒng)SBRT的兩倍。最近發(fā)表的一項使用MRgRT的回顧性多中心分析顯示，與使用傳統(tǒng)的較低劑量相比，使用標準分量的大約相當于100Gy的消融劑量，可以改善局部控制和OS[17]。
上面篇幅過多，感覺是在湊字數(shù)。接下來才進入主題
2.4 消融
盡管手術(shù)技術(shù)、化療和放療取得了進展，但胰腺癌的發(fā)病率和死亡率一直保持平行。這種缺乏實質(zhì)性改善的情況表明了癌癥生物學的侵略性。腫瘤微環(huán)境，特別是基質(zhì)元素與癌細胞的相互作用，已被推測為賦予治療、早期復發(fā)和轉(zhuǎn)移的阻力[18,19]。作為在其他實體器官腫瘤中應(yīng)用的必然結(jié)果，為了規(guī)避腫瘤基質(zhì)的耐藥性，人們嘗試用消融方式直接治療腫瘤。用于胰腺癌的各種消融方式（表1）包括射頻消融、微波消融、冷凍消融、高強度聚焦超聲波、光動力療法和不可逆電穿孔[20,21]。
2.4.1. 射頻消融
射頻消融（RFA）是一種熱消融方式，在射頻范圍內(nèi)的替代電流的應(yīng)用引起腫瘤內(nèi)的離子激動，導致摩擦生熱。足夠的發(fā)熱導致腫瘤凝固性壞死而死亡。射頻消融是最古老的消融技術(shù)之一，具有廣泛的可用性和低成本的優(yōu)勢。雖然有大量文獻介紹了RFA在治療肝臟原發(fā)和轉(zhuǎn)移性疾病中的作用，但關(guān)于RFA在原發(fā)性胰腺癌中的應(yīng)用數(shù)據(jù)卻很有限。早期對RFA的研究與高發(fā)病率和死亡率有關(guān)。后來技術(shù)的完善使得RFA有了進一步的經(jīng)驗[20]。Ruarus等人發(fā)表了一份關(guān)于LAPC消融療法的詳細綜述[21]。該綜述報告了六項研究，每項研究都有超過10名患者，其中四項是前瞻性的，兩項是回顧性的。所有這六項研究都來自同一機構(gòu)，只有一項研究采用了經(jīng)皮的方法。在其余五項研究中，消融是在開腹手術(shù)中進行的，患者群體可能是重疊的。其中四項研究報告了總生存期，范圍為19.0至25.6個月。發(fā)病率和30天死亡率的范圍分別為0-28%和0-3%。嚴重的不良事件包括胰瘺、急性胰腺炎、門靜脈血栓、十二指腸損傷、膽道損傷、胃潰瘍或瘺管、腹腔積血和肝衰竭。導致死亡的原因是肝衰竭、十二指腸穿孔后的敗血癥、嚴重的急性胰腺炎和十二指腸出血。這些研究盡管有限，但表明RFA是治療不可切除的LAPC的一種選擇。
2.4.2. 微波消融
微波消融（MWA）使用微波范圍內(nèi)的交變電磁脈沖，引起水分子的電介質(zhì)加熱。與RFA一樣，凝固性壞死（coagulative necrosis, a type of cell death that occurs when blood flow to cells stops or slows (ischemia)）是腫瘤破壞的機制。與RFA相比，微波消融具有主動加熱的優(yōu)勢，在較短的時間內(nèi)消融量較大，而且不需要放置接地墊。關(guān)于微波消融在胰腺癌中的應(yīng)用，目前的數(shù)據(jù)有限。Lygidakis等人發(fā)表了一項回顧性研究，對15名患者在開腹手術(shù)中接受了MWA。他們報告了所有患者的部分壞死，沒有重大發(fā)病率或死亡率。6/15名患者報告了輕微并發(fā)癥，包括輕度胰腺炎、無癥狀的高淀粉血癥、胰腺腹水和輕微出血。生存數(shù)據(jù)沒有報道[22]。在另一項對10名患者（5名經(jīng)皮手術(shù)，5名開腹手術(shù)）的回顧性研究中，Carrafiello等人報告了100%的療效，9個月和1年的局部腫瘤進展率分別為37.5%（3/8）和62.5%（5/8）。在這項研究中，他們有2名患者出現(xiàn)輕微并發(fā)癥，2名患者出現(xiàn)重大不良事件（胰腺炎和胃十二指腸動脈假性動脈瘤）[23]。
盡管尚未對RFA和MWA進行直接比較，但單臂回顧性研究的結(jié)果表明，在安全性和可行性方面，MWA的結(jié)果更為有利。Vogl等人的一項研究對20名患者使用2.45GHz設(shè)備進行了計算機斷層掃描（CT）引導下的經(jīng)皮MWA的回顧性研究，共發(fā)表了22個腫瘤/療程[24]。17個腫瘤在胰頭，5個在胰尾，平均腫瘤直徑為30±6mm。在這項研究中，技術(shù)成功率為100%，無重大不良事件發(fā)生，只有兩名患者報告消融后有嚴重的局部疼痛。在短短3個月的影像隨訪中，10個腫瘤中只有1個出現(xiàn)了進展，并有隨訪影像。雖然目前還沒有生存數(shù)據(jù)來評估MWA的療效，但本研究表明，MWA是LAPC局部治療的一個比較安全的選擇。
插一段：RFA vs MWA
雖然射頻消融（RFA）和微波消融（MWA）的技術(shù)特征相似，但不同之處在于用于產(chǎn)生熱量的物理現(xiàn)象。RFA 因其有效性、可重復性、低并發(fā)癥率和可用性而成為一種既定的治療方式。MWA 與 RFA 相比有幾個優(yōu)勢，這可能使其在治療肝腫瘤方面比 RFA 更具吸引力。MWA 的好處是改進的對流分布、更高的恒定瘤內(nèi)溫度、更快的消融時間以及使用多個探頭同時治療多個病變的能力。當腫瘤直徑 ≥ 3 cm 或靠近大血管時，無論其大小如何，都應(yīng)考慮選擇 MWA 技術(shù)。（10.1634/theoncologist.2018-0337）
2.4.3. 冷凍消融
在冷凍消融術(shù)中，氬氣通過針芯，利用焦耳-湯姆森效應(yīng)；快速的冷凍和解凍循環(huán)導致細胞膜破壞、血管損傷和缺血等介導的細胞破壞[21]。冷凍消融具有多探頭放置、冰球或消融區(qū)的可視化以及與核磁共振兼容的優(yōu)勢。在兩項獨立的研究中，對LAPC的冷凍消融加旁路手術(shù)的結(jié)果與單獨的旁路手術(shù)的結(jié)果進行了比較[25,26]。盡管低溫消融加旁路手術(shù)組的腫瘤縮小了，但OS沒有統(tǒng)計學差異（350天對257天，p = 0.124：5個月對4個月，p > 0.05）。接受低溫消融術(shù)的患者術(shù)后胃排空延遲的發(fā)生率更高。術(shù)后并發(fā)癥包括胰腺或膽汁漏、胃腸道出血或梗阻、胃排空延遲、感染或腹腔內(nèi)出血[25,26]。
Niu等人在一項對32名接受49次消融的患者進行的回顧性研究中，評估了低溫消融通過經(jīng)皮方法治療胰腺癌的效用[27]。腫瘤大小從2到11厘米不等，平均為5.2厘米±8厘米。疾病分期分布包括II期（n = 3）、III期（n = 11）和IV期（n = 18），研究中沒有病人死亡或重大并發(fā)癥。這項研究表明，冷凍消融術(shù)后疼痛和鎮(zhèn)痛藥的需求顯著減少，同時性能狀態(tài)也得到改善。此外，治療后的平均和中位生存期為15.9個月和12.6個月，6、12和24個月的生存率分別為82.8%、54.7%和27.3%。本研究中沒有并發(fā)癥，并且減少了與癌癥有關(guān)的疼痛，這表明冷凍消融術(shù)是不可切除的LAPC的一種姑息性選擇。其局限性包括該技術(shù)的經(jīng)驗有限和缺乏高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。
2.4.4. 光動力療法
在光動力療法（PDT）中，可見光或近紅外光被用來激活光敏藥物或光敏劑，（PS）在基態(tài)氧的存在下，產(chǎn)生活性氧和自由基，可以誘導組織死亡[28,29]。在圖像引導下，光通過經(jīng)皮放置的小光學纖維進行傳遞。2002年，Bown等人對局部晚期PDAC進行了第一個PDT的I期試驗[30]。在該研究中，所有16名患者都實現(xiàn)了腫瘤壞死。PDT后的中位生存期為9.5個月（范圍為4-30個月），44%（7/16）的患者在PDT后一年還活著。在治療區(qū)域的邊緣有腫瘤重新生長。早期PDT治療的缺點之一是，患者在治療后必須在柔和的燈光下呆上幾天，以防止皮膚壞死的并發(fā)癥。Verteporfin (Visudyne?, Valeant Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ, USA)是一種血管靶向PS，可以在光照治療前一小時給藥，患者在治療后僅對光敏感24小時。Huggett等人描述了verteporfin PDT對局部晚期胰腺癌的I/II期試驗的結(jié)果[31]。15名胰頭局部晚期癌癥且不能進行手術(shù)切除的患者被給予0.4mg/kg的維替泊芬。所有患者的壞死體積都被確定，隨著光劑量的增加而增加。I-PDT后的中位生存期為8.8個月，與接受常規(guī)治療的患者相當。從診斷開始的中位生存期為15.5個月。
2.4.5. 不可逆電穿孔
不可逆電穿孔（IRE）使用高電壓、低能量的直流電作為能量來源，通過在細胞膜的磷脂雙分子層上產(chǎn)生不可逆的納米級缺陷，造成細胞損傷（圖1），導致細胞凋亡[32,33]。IRE主要是非熱性的，可以實現(xiàn)對具有尖銳過渡區(qū)的腫瘤的破壞。此外，它還能放過血管、導管和結(jié)締組織結(jié)構(gòu)，同時不容易受到熱沉效應(yīng)的影響，可以靠近血管使用[34]。
圖1. (a) NanoKnife系統(tǒng)。(b) NanoKnife IRE探針，19號針，帶套管頭，可調(diào)節(jié)的主動探針頭范圍為0.5至4.0厘米。
Charpentier等人最初在豬模型中研究了胰腺中的IRE，并認為這是一種安全的胰腺組織消融方法[35]。在小鼠模型中研究了不可逆電穿孔消融后胰腺癌的腫瘤微觀結(jié)構(gòu)的改變[36]。本研究的目的是闡明胰腺癌小鼠模型中30分鐘的IRE消融后的形態(tài)學改變。收獲早期階段的PANC-1細胞，并將其植入14只小鼠的兩翼。在進行IRE手術(shù)之前，總共有3-4周的時間讓腫瘤生長到大約8毫米大?。ㄓ每ǔ邷y量每個腫瘤的最長直徑）。這些小鼠被隨機分為兩組：第一組（n = 8），左腹腫瘤不作處理，而右腹腫瘤用IRE消融方案處理；第二組（n = 6），左腹和右腹腫瘤均用IRE消融處理。免疫組化標記物與IRE消融前后的擴散加權(quán)MRI（DWI）表觀擴散系數(shù)測量值進行比較。免疫組化的細胞凋亡指數(shù)測量值在IRE處理的腫瘤中明顯高于對照組。在IRE消融術(shù)30分鐘后，觀察到快速的組織改變，包括結(jié)構(gòu)和形態(tài)的改變以及明顯升高的細胞凋亡標志物，并與表觀彌散系數(shù)測量相關(guān)。這種成像方法證明了作為體內(nèi)生物標志物的潛力，可以無創(chuàng)地檢測IRE消融后胰腺的腫瘤反應(yīng)。
關(guān)于IRE在胰腺癌中的應(yīng)用，最初的人類數(shù)據(jù)來自外科文獻，采用的是開放式方法[37]。隨后是使用CT引導的經(jīng)皮技術(shù)。首次發(fā)表的經(jīng)皮數(shù)據(jù)來自一個回顧性隊列，該隊列中的14名患者進行了15次消融[38]。3名患者有轉(zhuǎn)移性疾病，11名患者有LAPC。所有患者以前都接受過化療，11名患者接受過放射治療。腫瘤的中位大小為3.3厘米（范圍為2.5-7厘米）。兩名患者分別在IRE后4個月和5個月被降級為手術(shù)。兩人都是邊緣陰性的切除，其中一人有完全的病理反應(yīng)。這項研究確立了經(jīng)皮治療胰腺癌的可行性，隨后又對經(jīng)皮IRE治療的50名LAPC患者進行了回顧[39]。主要目標是安全性，次要目標是總生存期。從診斷時起，中位OS為27個月（95% CI，22.7-32.5個月），從IRE時起為14.2個月（95% CI，9.7-16.2個月）。在多變量分析中，小于3厘米的腫瘤的OS明顯長于大于3厘米的腫瘤，從診斷時算起，33.8個月比22.7個月，從IRE算起，16.2個月比9.9個月。
還有幾段不是我們目前想關(guān)心的，就不翻譯了。
結(jié)論
胰腺癌是一種復雜的疾病，高容量的中心以多學科的方式來解決這個問題。胰腺癌的無聲性和表現(xiàn)形式使得符合手術(shù)條件的患者比例非常小。幾十年來對胰腺癌的常規(guī)治療，最初是化療和化放療，對這些病人的總體生存率沒有產(chǎn)生重大影響。在影像學指導下的局部消融療法的協(xié)同能力是一種有吸引力的、微創(chuàng)的選擇，可以與治療胰腺癌的傳統(tǒng)方法結(jié)合使用。所有這些創(chuàng)新治療方案的主要限制之一是缺乏一級數(shù)據(jù)。在審查的幾種局部消融方式中，IRE已被證明是安全和有效的，在一些研究中顯示出改善生存的信號。已經(jīng)完成的和正在進行的前瞻性IRE試驗克服了缺乏隨機對照試驗數(shù)據(jù)的限制。這些試驗的結(jié)果將有助于回答有關(guān)該技術(shù)在胰腺癌治療算法中的作用的一些關(guān)鍵問題。
譯自：10.3390/cancers13112511 和 10.1634/theoncologist.2018-0337，僅作學術(shù)分享使用；侵刪
