鈣通道阻滯劑

——2022年醫(yī)保目錄藥品-XC08鈣通道阻滯劑

鈣拮抗劑（Calcium Antagonists），也叫鈣通道阻滯劑（Calcium Channel Blockers，CCB），主要通過阻斷心肌和血管平滑肌細胞膜上的鈣離子通道，抑制細胞外鈣離子內(nèi)流，使細胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起心血管等組織器官功能改變的藥物。對心臟的作用，主要是抑制心肌去極化過程中第二時相鈣離子內(nèi)流，降低細胞內(nèi)鈣，減弱心肌收縮力，降低心肌氧耗量，同時抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的鈣內(nèi)流，使竇房結(jié)自律性下降，房室傳導減慢，心室率降低。

通過抑制鈣離子向細胞內(nèi)流動，從而使平滑肌細胞舒張。達到擴張外周血管、降低外周阻力，從而降低血壓的效果。也是由于其擴張血管的作用，可能引起面部潮紅及頭痛等不良反應，也可能會引起下肢水腫。較多鈣通道阻滯劑可能會反饋性引起交感神經(jīng)的活性增強，可能會導致出現(xiàn)心慌、心悸等不適。

鈣通道阻滯劑通常依據(jù)作用效果長短分為三代。第一代代表藥硝苯地平。這類藥起效快，藥效維持時間短，需要每天服用3次。服用后血壓很快降低，但由于血管迅速擴張，病人常常感到頭痛頭暈，面紅耳赤，心跳加快。第二代如硝苯地平控釋片，可延長藥物作用時間，降低猝死風險。第三代如苯磺酸氨氯地平，藥物設計為長效，不需要緩釋或控釋。平穩(wěn)控制血壓。

電壓門控的鈣離子通道一般分為L、N、P和T亞型。L-型鈣通道，是細胞興奮時鈣內(nèi)流的最主要途徑。由于二氫吡啶類（DHPs）鈣阻滯藥選擇性的作用于此類鈣通道，因而又稱為DHPs敏感的鈣通道。L型鈣通道阻滯劑主要分為三類：苯基烷基胺(如維拉帕米)，苯噻氮卓(地爾硫卓)和1，4-二氫吡啶(DHP，如硝苯地平、氨氯地平、樂卡地平)，這些阻滯劑的結(jié)合位點是不同的。

XC08C主要用于血管的選擇性鈣通道阻滯劑

368.氨氯地平，Amlodipine

適應癥：高血壓的治療?？蓡为殤没蚺c其他抗高血壓藥物聯(lián)合應用。冠心病（CAD）慢性穩(wěn)定性心絞痛。可單獨應用或與其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應用。血管痙攣性心絞痛（或變異型心絞痛）?？蓡为殤靡部膳c其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應用。經(jīng)血管造影證實的冠心病，但射血分數(shù)≥40%且無心衰的患者，可減少因心絞痛住院的風險以及降低冠狀動脈重建術的風險。

氨氯地平是一種二氫吡啶鈣拮抗劑（亦稱鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑），它能夠抑制鈣離子跨膜進入血管平滑肌和心肌。實驗數(shù)據(jù)表明氨氯地平與二氫吡啶及非二氫吡啶的結(jié)合位點均可結(jié)合。心肌和血管平滑肌的收縮過程依賴于細胞外鈣離子通過離子通道進入細胞內(nèi)來完成。氨氯地平可選擇性抑制鈣離子跨膜轉(zhuǎn)運，對血管平滑肌細胞的作用要比心肌細胞的作用強。氨氯地平是一個外周動脈血管擴張劑，它直接作用于血管平滑肌，從而降低外周血管阻力和血壓。

氨氯地平屬于第三代該通道阻滯，半衰期長達35-50小時，一天只需要服用一次，具有起效慢但是藥效持久的特點。

苯磺酸氨氯地平為1990年上市輝瑞開發(fā)的降壓藥。

苯磺酸氨氯地平片屬于2019年第1批集采品種。集采首年約定采購量計算基數(shù)為112,442.03萬片，集采中選公司包括蘇州東瑞制藥、國藥集團容生制藥及重慶藥友制藥。集采中選采購金額為6,844.92萬元。

苯磺酸氨氯地平也是首次4+7集采品種。在4+7集采中，首年約定采購量計算基數(shù)為29,382.02萬片，浙江京新藥業(yè)為中選公司，中選采購金額為4,365萬元。

369.尼莫地平，Nimodipine

適應癥：鈣拮抗劑，用于缺血性腦血管病、偏頭痛、輕度蛛網(wǎng)膜下腔出血所致腦血管痙攣、突發(fā)性耳聾、輕、中度高血壓。

尼莫地平為雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，作用與硝苯地平相似，但其效力弱于硝苯地平。尼莫地平為選擇性地作用于腦血管平滑肌的鈣拮抗劑，作用于腦血管平滑肌，呈脂溶性，易通過血-腦脊液屏障，與中樞神經(jīng)的特異受體結(jié)合，擴張腦血管，增加腦血流量，并可拮抗5-HT、花生四烯酸、TXA2等所致的腦血管痙攣，有效地防止或逆轉(zhuǎn)實驗犬蛛網(wǎng)膜下腔出血所引起的腦血管痙攣造成的腦組織缺血性損害。對外周血管的作用較小，對缺血性腦損傷有保護作用，尤其對缺血性腦血管痙攣的作用更明顯。尼莫地平的雙氫吡啶環(huán)使其對血管平滑肌有高度選擇性，可阻斷血管平滑肌細胞膜上L型電壓門控性Ca2+通道，能有效抑制Ca2+內(nèi)流，同時刺激Ca2+-ATP酶活性，一方面促進胞漿內(nèi)鈣的排出，另一方面增強線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等鈣庫的攝取和儲存，從而調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+的濃度，使之保持正常的生理功能。

尼莫地平為1985年德國拜耳公司原研。

370.尼群地平，Nitrendipine

適應癥：用于冠心病及高血壓，尤其是患有這兩種疾病的患者，也可用于充血性心力衰竭。

作用機制：尼群地平化學結(jié)構與硝苯地平類似，是一種二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。能抑制血管平滑肌及心肌的跨膜鈣離子內(nèi)流，但以血管作用為主，故血管選擇性較強。尼群地平可引起全身血管擴張（包括冠狀動脈、腎小動脈），產(chǎn)生以降低舒張壓為主的作用。尼群地平還能降低心肌耗氧量，對缺血性心肌有保護作用。與地爾硫?、維拉帕米和硝苯地平不同，尼群地平對竇房結(jié)或房室結(jié)的傳導無影響。尼群地平屬于短效藥，藥效時間只能維持8小時左右。

尼群地平原研為拜耳公司，1985年上市。

371.硝苯地平，Nifedipine

適應癥：用于預防和治療冠心病心絞痛，特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致心絞痛。對呼吸功能沒有不良影響，故適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛患者，其療效優(yōu)于β受體拮抗劑。還適用于各種類型的高血壓，對頑固性、重度高血壓也有較好療效。由于能降低后負荷，對頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效，宜于長期服用。

作用機制：具有抑制Ca2+內(nèi)流作用，能松弛血管平滑肌，擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，提高心肌對缺血的耐受性，同時能擴張周圍小動脈，降低外周血管阻力，從而使血壓下降。小劑量擴張冠狀動脈時并不影響血壓，為較好的抗心絞痛藥。用作抗高血壓藥，沒有一般血管擴張劑常有的水鈉潴留和水腫等不良反應。

半衰期短，人體服用后很快被代謝掉，難以達到持久控制血壓的目的。通常將此藥做成緩釋或者控釋劑型。

硝苯地平原研為拜耳公司，1975年上市銷售。

硝苯地平為2022年第1批集采品種。包括硝苯地平緩釋片及硝苯地平控釋片。硝苯地平緩釋片首年約定采購量計算基數(shù)為238,590.56萬片（折10mg/片），集采中選公司包括揚子江藥業(yè)集團江蘇制藥股份、華潤雙鶴利民藥業(yè)、迪沙藥業(yè)、煙臺魯銀藥業(yè)及上海信誼天平藥業(yè)。集采中選金額為8,687.02萬元。

硝苯地平控釋片首年集采約定采購量計算基數(shù)為111,464.08萬片（折30mg/片），集采中選公司包括合肥立方制藥、廣州一品紅制藥、青島百洋制藥、華潤雙鶴利民藥業(yè)、南京易亨制藥、上?，F(xiàn)代制藥、北京紅林制藥、廣州九瑞藥業(yè)（淄博萬杰制藥受托生產(chǎn)）及石藥集團歐意藥業(yè)，集采中選金額為58,452.99萬元。

372.非洛地平，F(xiàn)elodipine

適應癥：用于輕、中度原發(fā)性高血壓的治療。

作用機制：選擇性鈣離子拮抗藥，主要抑制小動脈平滑肌細胞外鈣的內(nèi)流，選擇性擴張小動脈，對靜脈無此作用，不引起體位性低血壓；對心肌亦無明顯抑制作用。在降低腎血管阻力的同時，不影響腎小球濾過率和肌酐廓清率，腎血流量無變化甚至稍有增加，有促尿鈉排泄和利尿作用?？稍黾虞敵隽亢托呐K指數(shù)，顯著降低后負荷，而對心臟收縮功能、前負荷及心率無明顯影響。非洛地平外周血管的選擇性較心臟明顯升高（118:1），加重心衰癥狀的風險較低。

非洛地平原研阿斯利康，1988年于瑞典和丹麥上市。

非洛地平緩釋片為2023年第1批集采品種，首年約定采購量計算基數(shù)57,823.38萬片，集采中選公司包括浙江華海藥業(yè)、南京易亨制藥、石家莊四藥、常州四藥、上海安必生制藥、湖南九典制藥及北京四環(huán)科寶制藥，中選采購金額13,302.02萬元。

373.氨氯地平阿托伐他汀，Amlodipine　Besylate and　Atorvastatin　Calcium　Tablets

復方制劑，其組分為苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀鈣。

氨氯地平詳見上。阿托伐他汀鈣詳見XC10調(diào)節(jié)血脂藥。

適應癥：高血壓或心絞痛患者合并高膽固醇血癥或混合型高脂血癥的治療。

作用機制：氨氯地平為長效鈣通道阻斷劑，對血管選擇性較強，可舒張冠狀血管和全身血管，增加冠脈血流量，降低血壓。起效慢，但持續(xù)時間長，每日一次用藥，用于治療高血壓，也可用于穩(wěn)定型心絞痛患者，尤其是對硝酸鹽的β阻滯劑無效者。阿托伐他汀鈣為他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，阿托伐他汀通過抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶及膽固醇的生物合成從而降低血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。

氨氯地平阿托伐他汀屬于2023年第1批集采品種。首年約定采購量計算基數(shù)5,319.35萬片（折5mg/10mg/片），集采中選公司包括福建海西新藥創(chuàng)制股份有限公司（寧波美諾華天康藥業(yè)受托生產(chǎn)）、南京正大天晴制藥、北京嘉林藥業(yè)及華潤賽科藥業(yè)。集采金額為13,738.72萬元。

374.貝尼地平，Benidipine

適應癥：用于治療高血壓和心絞痛。

作用機制：貝尼地平的主要特點為：能同時作用于鈣通道的L、T、N三種亞型，阻斷L通道是所有的地平類藥物擴血管降壓的共同靶點，阻斷T型通道可擴張腎小球出入球小動脈，降壓腎小球內(nèi)壓力，阻斷N型通道除了降低腎小球內(nèi)壓力之外，還不會增加心率，對左室肥厚的高血壓患者可改善心臟舒張功能。大部分地平類藥物只會單一阻斷L通道，如氨氯地平，有些品種可同時L、T、N三種中的兩種，稱為雙通道阻滯劑，如馬尼地平、西尼地平等，而貝尼地平可同時阻斷三種通道，成為三通道阻滯劑。貝尼地平的優(yōu)勢為減少蛋白尿，有利于慢性腎病和糖尿病腎病患者降低蛋白尿，具有腎臟保護作用，對于左室肥厚的心臟病患者，貝尼地平具有心臟保護作用，在降壓同時不增加心率，對于存在冠心病心絞痛的患者，可以減少因心率升高導致的心肌耗氧量增加，緩解心絞痛，尤其對血管痙攣所致的變異性心絞痛有很好的的治療效果。貝尼地平作為一種三通道阻滯劑，與其他地平相比，在降壓方面并沒有突出優(yōu)勢，降壓作用的維持時間也遜色于長效的氨氯地平，貝尼地平的主要優(yōu)勢在于緩解變異性心絞痛、和腎臟保護方面。

鹽酸貝尼地平原研是協(xié)和麒麟制藥，1991年在日本首次上市，2004年協(xié)和麒麟制藥向國內(nèi)進口上市。

375.拉西地平，Lacidipine

適應癥：高血壓、冠狀粥樣硬化性心臟病心絞痛。

作用機制：為特異、強效持久的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，主要選擇性的阻滯血管平滑肌的鈣通道，擴張周圍動脈，減低周圍血管阻力，減低心臟后負荷，降低血壓。對血管與心臟的選擇性比近100。拉西地平屬第三代藥物，藥效比較強，持續(xù)時間比較長。

拉西地平原研為葛蘭素史克，1991年于意大利上市。

376.樂卡地平，Lercanidipine

適應癥：用于各型高血壓。

作用機制：為第三代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，作用機制與同類藥物相似，即可逆地阻滯血管平滑肌細胞膜L型鈣通道的Ca2+內(nèi)流，擴張外周血管而降低血壓。親脂性較高，因此起效時間較慢，而作用持續(xù)時間較長。體內(nèi)外試驗表明，其選擇性血管擴張作用所致的負性肌力作用較硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管選擇性強于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外，還具有抗動脈粥樣硬化和保護終末器官作用。在治療劑量時不干擾高血壓患者的正常心臟興奮性和傳導性。動物實驗表明，對腎臟有保護作用，其機制可能與血流動力學無關。

鹽酸樂達地平由意大利Recordati公司研制開發(fā)的第三代二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，于1997年首先在荷蘭上市。

樂卡地平屬于2021年第2批集采品種。首年約定采購量計算基數(shù)為6,895.21萬片，集采中選公司包括深圳信立泰藥業(yè)和安徽宏業(yè)藥業(yè)，集采中選金額16,996.32萬元。

377.尼卡地平，Nicardipine

適應癥：用于高血壓、腦血管供血不足、冠狀粥樣硬化性心臟病（冠心?。┓€(wěn)定型心絞痛和變異型心絞痛。

作用機制：尼卡地平為第二代新型雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，作用與硝苯地平相似，通過抑制鈣離子內(nèi)流，抑制cAMP磷酸二酯酶使細胞cAMP水平上升，血管擴張，產(chǎn)生明顯的血管擴張作用，特別是選擇性地作用于腦血管和冠狀動脈。主要擴張動脈血管，顯著降低心室后負荷，而靜脈擴張作用甚微。另外，尼卡地平還有抑制血小板聚集和血栓形成作用。

鹽酸尼卡地平注射液原研廠家為日本安斯泰來，1988年9月20日首次在日本獲批上市。

378.尼群洛爾，Nitrendipine and Atenolol

為復方制劑，包含尼群地平和阿替洛爾。尼群地平詳見上。阿替洛爾詳見XC07 β受體阻滯劑。

適應癥：用于治療輕中度原發(fā)性高血壓。

作用機制：尼群地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑?？梢种蒲芷交『托募〉目缒も}離子內(nèi)流，但以血管作用為主，故其血管選擇性較強。本品引起冠狀動脈、腎小動脈等全身血管的擴張，產(chǎn)生降壓作用。阿替洛爾為選擇性β1腎上腺素受體阻滯劑，不具有膜穩(wěn)定作用和內(nèi)源性擬交感活性。但不抑制異丙腎上腺素的支氣管擴張作用。其降血壓與減少心肌耗氧量的機制與普奈洛爾相同。

379.西尼地平，Cilnidipine

適應癥：用于高血壓患者的治療。

作用機制：親脂性的二氫吡啶類鈣拮抗劑，能與血管平滑肌細胞膜上L型鈣通道的二氫吡啶位點結(jié)合，抑制Ca2+通過L型鈣通道的跨膜內(nèi)流，從而松弛、擴張血管平滑肌，起到降壓作用，還可通過抑制Ca2+通過交感神經(jīng)細胞膜上N型鈣通道的跨膜內(nèi)流而抑制交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放和交感神經(jīng)活動。

人體鈣通道包括6類，除L型鈣通道外，還有N、T、P、Q、R型鈣通道。L型鈣通道主要表達在心臟和血管，調(diào)節(jié)心肌收縮力、竇房結(jié)功能和血管張力。N型鈣通道發(fā)現(xiàn)僅存在于交感神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的末梢，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。T型鈣通道可能與竇房結(jié)動作電位的逐步去極化相關。阻滯L型通道可引起血管擴張和反射性心率增加，而阻滯N型通道可降低交感神經(jīng)張力和血兒茶酚胺水平，避免心率增加。有研究表明硝苯地平、尼伐地平、巴尼地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、貝尼地平、非洛地平和西尼地平都有L型鈣通道阻滯作用，后5個鈣通道阻滯劑有N型鈣通道阻滯作用，但西尼地平對N型鈣通道的阻滯作用是其他4種鈣通道阻滯劑的10倍。

西尼地平由日本富士Viscera制藥公司和日本味之素公司聯(lián)合開發(fā)，并于1995年批準上市。

380.左氨氯地平（左旋氨氯地平），Levamlodipine

苯磺酸左旋氨氯地平是1999年我國制藥科研人員去除氨氯地平中的右旋成分，得到純凈左旋體。由于空間結(jié)構的不同(對映而不重疊)，使得左旋體和右旋體在藥效學上可能存在較大的差異。如果通過一定的技術手段(手性拆分)，將左旋異構體與右旋異構體分開，就可以得到苯磺酸左旋氨氯地平。左旋異構體是其主要具有降壓作用的部分。苯磺酸氨氯地平的右旋異構體幾乎沒有降壓作用，而苯磺酸左旋異構體的降壓作用是右旋異構體的1000倍，是左右混合消旋體的2倍。苯磺酸氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平均有一定的血管內(nèi)皮功能保護作用，但前者的保護作用更強，推測其中的右旋體亦有一定的保護作用。苯磺酸氨氯地平最常見的肢端水腫、面部潮紅、頭痛、頭暈等不良反應與右旋體有很大的關系。

適應癥：高血壓(單獨或與其他藥物合并使用)。用于心絞痛，尤其自發(fā)性心絞痛(單獨或與其他藥物合并使用)。

左氨氯地平屬于2023年第1批集采品種。

苯磺酸左氨氯地平片屬于2023年第1批集采品種，首年約定采購量計算基數(shù)為183,905.23萬片，集采中選公司包括揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)、南昌弘益藥業(yè)、華北制藥及江西施美藥業(yè)。集采中選金額為91,807.96萬元。

XC08D直接作用于心臟的選擇性鈣通道阻滯劑

381.地爾硫?，Diltiazem

適應癥：適用于室上性心律失常、心絞痛、高血壓。

作用機制：地爾硫?均能抑制L型鈣通道的開放，從而達到外周血管擴張、動脈血壓降低的作用。地爾硫?為非二氫吡啶類CCB，對竇房結(jié)和房室結(jié)處的鈣通道具有選擇性，其擴張血管強度弱于二氫吡啶類CCB，但是負性變時、降低交感神經(jīng)活性作用是二氫吡啶類CCB不具備的，其能夠減弱心肌收縮力，改善心室充盈，緩解心肌缺血及減輕左室肥厚。地爾硫?對血管選擇性與心肌選擇性的比值為1:1，硝苯地平為10:1。硝苯地平對血管的選擇性較高，地爾硫?對心臟的選擇性較高。

鹽酸地爾硫?片主要用于心絞痛和原發(fā)性高血壓（輕、中度），由日本田邊公司研發(fā)，最早于1974年在日本上市。

382.維拉帕米，Verapamil

適應癥：變異型心絞痛；不穩(wěn)定性心絞痛；慢性穩(wěn)定性心絞痛。心律失常：與地高辛合用控制慢性心房顫動和/或心房撲動時的心室率；預防陣發(fā)性室上性心動過速的反復發(fā)作。原發(fā)性高血壓。

作用機制：為鈣通道阻滯劑（鈣拮抗劑）。由于抑制鈣內(nèi)流可降低心臟舒張期自動去極化速率，而使竇房結(jié)的發(fā)放沖動減慢，也可減慢傳導?？蓽p慢前向傳導，因而可以消除房室結(jié)折返。對外周血管有擴張作用，使血壓下降，但較弱，一般可引起心率減慢，但也可因血壓下降而反射性心率加快。對冠狀動脈有舒張作用，可增加冠脈流量，改善心肌供氧，此外，尚有抑制血小板聚集作用。維拉帕米對激活態(tài)和失活態(tài)的L型鈣通道均有作用，對IKr鉀通道也有抑制作用，主要用來治療心律失常。

鹽酸維拉帕米屬于芳烷基胺類鈣通道拮抗劑，原研公司為Knoll，于1963年以商品名Isoptin在德國上市。

談判品種

XC08CA二氫吡啶衍生物類

氨氯地平葉酸片（II），Amlodipine and Folic Acid

適應癥：用于治療伴有血漿同型半胱氨酸水平升高的原發(fā)性高血壓。氨氯地平降低血壓，葉酸降低血同型半胱氨酸水平，升高血葉酸水平。

氨氯地平詳見上。葉酸詳見XB03抗貧血藥。

作用機制：氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點結(jié)合和解離的漸進性速率，對平滑肌的作用大于心肌，直接作用于血管平滑肌，擴張外周動脈，降低外周血管阻力，降低血壓。氨氯地平不影響血漿鈣濃度。葉酸為機體細胞生長和繁殖必需物質(zhì)，經(jīng)二氫葉酸還原酶及維生素B12的作用，形成四氫葉酸，后者與一碳單位結(jié)合成甲基四氫葉酸，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生物學過程及核酸和氨基酸的合成，同時也參與蛋氨酸循環(huán)，使同型半胱氫酸甲基化生成蛋氨酸，降低血同型半院氨酸水平。

我國研究顯示，高血壓人群葉酸缺乏率高于非高血壓人群，說明葉酸缺乏可能與血壓升高相關。我國高血壓患者同型半胱氨酸水平較高，研究顯示高血壓伴高同型半胱氨酸者發(fā)生腦卒中的比率明顯高于高血壓無高同型半胱氨酸者，降壓的同時補充葉酸有利于預防腦卒中。葉酸改善心血管疾病的作用機制尚不明確，其機制可能是改善氧化應激損傷、抗炎、降低同型半胱氨酸水平、增加血管內(nèi)一氧化氮含量使血管擴張及改善脂質(zhì)代謝紊亂等。

談判期間2022/1/1至2023/12/31，談判價格1.58元/每片含苯磺酸氨氯地平5mg（以氨氯地平計）與葉酸0.8mg，深圳奧薩制藥有限公司持有批文。