身雖老，腦筋好，保護(hù)好這座“城墻“，做個(gè)“老頑童”！
編者按：
隨著人口老齡化的加劇，阿爾茨海默癥以及血管性癡呆等與衰老息息相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，已經(jīng)逐漸成為導(dǎo)致全球人民晚年殘疾甚至死亡的主要疾病之一，對(duì)很多患者和家庭的幸福生活造成了巨大的破壞。
作為維持大腦環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要結(jié)構(gòu)，分割大腦內(nèi)外的“城墻“，血腦屏障，近年來與衰老導(dǎo)致的病理性認(rèn)知障礙之間的關(guān)系已經(jīng)越來越受研究者們的關(guān)注。
本文將整合衰老?？?/span>Nature Aging等頂級(jí)期刊的多篇綜述 [1-3]，系統(tǒng)為大家具體講解血腦屏障這座“血脈長城“如何在我們衰老的過程中發(fā)揮作用，以及在這座城墻出現(xiàn)缺損后我們?cè)撊绾?/span>及時(shí)發(fā)現(xiàn)并修補(bǔ)。
目錄
Part 01 大腦認(rèn)知功能正常，還需“物業(yè)”協(xié)力（血腦屏障的概念及功能簡介）
Part 02 那些年，小區(qū)里頭發(fā)逐漸花白的“物業(yè)大媽”（血腦屏障的結(jié)構(gòu)及其在衰老過程中的變化）
Part 03 保持檢測(cè)，“城墻”破損早知道！（血腦屏障損壞的檢測(cè)）
Part 04 修修補(bǔ)補(bǔ)，“城墻”更堅(jiān)固（血腦屏障損壞的預(yù)防及治療）
Part 01 大腦認(rèn)知功能正常，還需“物業(yè)”協(xié)力
早在 19 世紀(jì)后期，科學(xué)家們就已經(jīng)觀察到，染料和生物活性物質(zhì)在全身注射時(shí)不會(huì)污染大腦或影響行為，但在直接注射到中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 時(shí)卻會(huì)有影響，從而得出結(jié)論：血液和大腦之間一定存在一道具有選擇性的屏障[4, 5]。
這便是存在血液和大腦之間的一道管理著我們“大腦城”人口往來的“城墻”——血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）。
雖然說是城墻，但此城墻可并非死物，血腦屏障更像是一套具有高度選擇性和高智能化的物業(yè)系統(tǒng)，主要由毛細(xì)血管、腦內(nèi)皮細(xì)胞（brain endothelial cells，BEC）和由星形膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞組成的復(fù)雜血管周圍網(wǎng)絡(luò)與環(huán)境組成，具備調(diào)節(jié)離子、分子、營養(yǎng)物質(zhì)、病原體等血源性因子進(jìn)入大腦和保持大腦穩(wěn)態(tài)的功能，從而避免大腦受到外來病菌或化學(xué)傳導(dǎo)物質(zhì)的影響。
除此之外，黏合這座城墻的磚瓦所用的膠水也很特殊。
緊密連接（tightjunctions，TJ）是一種特殊的蛋白質(zhì)復(fù)合物，存在于構(gòu)成血腦屏障的腦內(nèi)皮細(xì)胞之間，將腦內(nèi)皮細(xì)胞像城磚一樣粘合在一起，可以像細(xì)胞膜一樣有效地阻礙電子通過。這一結(jié)構(gòu)由跨膜蛋白（對(duì)細(xì)胞旁空間閉塞非常重要）、支架蛋白和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架/結(jié)合蛋白（對(duì)物理支持和連接功能至關(guān)重要）以及它們之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用構(gòu)建而成[6]，能夠限制細(xì)胞旁通透性，防止城墻內(nèi)外“漏水”。
血腦屏障的功能在整個(gè)生命周期中都處在動(dòng)態(tài)的變化中，以響應(yīng)大腦從成熟到逐漸衰老的進(jìn)程中不斷變化的代謝需求。例如，血腦屏障對(duì)氨基酸的運(yùn)輸能力在新生兒和成人之間就存在一定的差異[7]。因此，一般認(rèn)為健康衰老的大腦會(huì)伴隨動(dòng)態(tài)變化的血腦屏障功能。
血腦屏障功能障礙與神經(jīng)功能障礙之間的關(guān)系在正常衰老以及神經(jīng)功能失調(diào)的人群中有所不同
血腦屏障功能的改變還可以反映健康大腦需求的變化或?qū)Σ±頎顟B(tài)下大腦需求的適應(yīng)性反應(yīng)。反之，倘若我們這道“城墻”亦或是“物業(yè)”的服務(wù)與“業(yè)主”的需求不匹配，則會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的功能障礙，例如阿爾茨海默癥、血管性癡呆、帕金森病以及多發(fā)性硬化等等。
Part 02 那些年，小區(qū)里頭發(fā)逐漸花白的“物業(yè)大媽”
正如小區(qū)里的物業(yè)大叔大媽的頭發(fā)隨著光陰流逝逐漸鬢發(fā)花白一樣，伴隨著身體的衰老，血腦屏障的形態(tài)結(jié)構(gòu)也會(huì)發(fā)生許多變化，從而影響到大腦的代謝功能，更甚者導(dǎo)致癡呆、帕金森等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。
1、中控單位：基因
血腦屏障的變化與衰老之間也存在著遺傳聯(lián)系。作為這套“城墻“、“物業(yè)系統(tǒng)”的中控單位，人類血腦屏障中的大多數(shù)基因隨著年齡的增長而下調(diào)，主要與 DNA 結(jié)合有關(guān) [8]。
研究表明，載脂蛋白 E (ApoE) 基因的下調(diào)與年齡相關(guān)的血腦屏障破壞有關(guān)[9-11]。其中，攜帶 ApoE4 的人約占人口的 25%，其可以在正常認(rèn)知衰老過程中影響血腦屏障完整性[12, 13]。
2、物資進(jìn)出通道：轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白
雖然說血腦屏障是大腦的“城墻”，但其并非是完全封閉的，城墻上設(shè)置了許多道可供“外賣”和“垃圾”進(jìn)出的小口子，也就是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
其中，大型中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (LAT-1) 和 p-糖蛋白 (P-gp)，會(huì)隨著衰老而改變。白細(xì)胞介素1家族、膽堿、三碘甲腺原氨酸、腫瘤壞死因子-α、葡萄糖、膽堿和 Tyr-MIF-1 以及腦啡肽等物質(zhì)的血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也會(huì)隨著衰老而減少。
3、垃圾回收排放點(diǎn)：腦脊液隔室
除了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，血腦屏障還設(shè)置有一處專門的“垃圾回收排放點(diǎn)“，即腦脊液（CSF）隔室。
大腦代謝廢物清除的主要機(jī)制與腦脊液隔室的交換有關(guān)。腦脊液的周轉(zhuǎn)率會(huì)隨著老齡化而降低[14, 15]。也有研究表明血管周圍運(yùn)動(dòng)在慢波睡眠期間更加活躍 [16]，因此腦脊液的代謝交換可能會(huì)受到衰老后睡眠碎片化的干擾。
同時(shí)與年齡相關(guān)的腦細(xì)胞代謝率下降或腦細(xì)胞數(shù)量減少會(huì)減少代謝游離水的產(chǎn)生，這進(jìn)一步降低了腦脊液廢物代謝效率。CSF/血清白蛋白比率改變便是衰老引起的腦脊液周轉(zhuǎn)率下降的后果之一 [14, 15]。
4、對(duì)外聯(lián)絡(luò)處：周細(xì)胞
周細(xì)胞也是構(gòu)成血腦屏障的重要部分，其功能類似大腦小區(qū)物業(yè)的“對(duì)外聯(lián)絡(luò)處“，維持 BBB 的完整性并調(diào)節(jié)血管生成、血管生成、神經(jīng)血管耦合和神經(jīng)炎癥[17-20]。
過去已有大量研究證明周細(xì)胞功能在血腦屏障老化中起著關(guān)鍵作用。周細(xì)胞脫落的可溶性 PDGFRβ 形式與人類的血腦屏障分解直接相關(guān)，這種蛋白質(zhì)的在腦脊液中的水平可以被用于預(yù)測(cè)認(rèn)知狀態(tài)的變化[12]。
星形膠質(zhì)細(xì)胞也是“對(duì)外聯(lián)絡(luò)處”的重要成員之一。隨著衰老的進(jìn)行，血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)變得更加肥大，表達(dá)神經(jīng)炎癥基因的星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，呈現(xiàn)出更具“反應(yīng)性”（由于環(huán)境變化出現(xiàn)異常改變）的形態(tài)表型，而增殖和星形膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)卻會(huì)減少[21]。
血腦屏障與神經(jīng)血管單元的結(jié)構(gòu)
5、最外層墻面：腦內(nèi)皮細(xì)胞糖萼
腦內(nèi)皮細(xì)胞糖萼是一種厚的管腔凝膠狀結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是血液和大腦之間“防御”的第一道防線[22, 23]，也就是我們這道大腦“城墻“最外層墻面。它形成物理和電荷屏障，介導(dǎo)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)，維持血腦屏障的完整性，并具有抗血栓形成、抗炎和抗氧化特性[22]。
與較年輕的對(duì)照組相比，在老年小鼠和人類的外周血管中發(fā)現(xiàn)了更薄的腦內(nèi)皮細(xì)胞糖萼[24]。此外，患有年齡相關(guān)疾病的人在其外周腦內(nèi)皮細(xì)胞糖萼結(jié)構(gòu)和功能方面表現(xiàn)出顯著變化 [25, 26]。
Part 03 保持檢測(cè)，“城墻”破損早知道！
說了這么多，想必大家都已經(jīng)意識(shí)到了血腦屏障這道“城墻”的完好以及功能正常對(duì)我們“大腦城”居民的日常生活的重要性。那么，我們有沒有什么手段提前檢測(cè)到血腦屏障的完整性以及病理變化呢？科學(xué)家們已經(jīng)為我們準(zhǔn)備好了答案。
醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，為當(dāng)下人類提供了最精準(zhǔn)的方法來確定衰老時(shí)血腦屏障破壞的程度。
目前，DCE-MRI最先被用來檢測(cè)和定位血腦屏障泄漏。使用動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像 (DCE-MRI) 的研究發(fā)現(xiàn)衰老進(jìn)程中的海馬體 [27]、灰質(zhì)和白質(zhì)中的血腦屏障受到破壞[28]。這種破壞與一些被認(rèn)為伴隨健康衰老的認(rèn)知能力下降的措施相關(guān)，其中白質(zhì)滲漏與延遲回憶之間的相關(guān)性最強(qiáng) [29]。
此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，在海馬體中，血腦屏障的完整性隨著年齡的增長而逐漸喪失。盡管如此，在皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域沒有觀察到明顯的血腦屏障滲漏[27]，這表明，就衰老而言，血腦屏障分解始于海馬體，這也為為什么人類衰老過程中記憶力最先發(fā)生下降提供了一定的解釋。
研究發(fā)現(xiàn)，海馬體的體積會(huì)隨著衰老變小，而患有老年癡呆的患者的海馬體體積要明顯小于同年齡段的老年人[30]
然而，在血腦屏障破壞的急性期，一些臨床護(hù)理場(chǎng)所可能缺乏進(jìn)行 MRI 的設(shè)施；因此，檢測(cè)外周血生物標(biāo)志物被認(rèn)為是識(shí)別血腦屏障狀態(tài)的最佳方法。小編在下面列舉了目前發(fā)現(xiàn)的幾種外周血生物標(biāo)志物，大家可以參考：
Part 4 修修補(bǔ)補(bǔ)，“城墻”更堅(jiān)固
既然能夠提前檢測(cè)我們這道大腦“城墻“的缺損情況，我們自然也有辦法能針對(duì)性地進(jìn)行修修補(bǔ)補(bǔ)，甚至提前加固。
利用血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來清除腦內(nèi)潛在的神經(jīng)毒素一直都是研究者們關(guān)注的焦點(diǎn)。隨著衰老的進(jìn)程，血腦屏障這座“城墻“的有些垃圾排放口出現(xiàn)了擁堵甚至閉合，這時(shí)，我們便可以考慮通過疏通這些”垃圾排放口“，來提高大腦代謝廢物的排放效率。其中一個(gè)例子便是保留P-糖蛋白活性以增強(qiáng) Aβ 清除率[39]。 諾考達(dá)唑便被證實(shí)可防止 P-糖蛋白內(nèi)化，降低 Tg2576 小鼠大腦中的人 Aβ40 和 Aβ42 水平。
由于周細(xì)胞丟失和星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增加都與衰老造成的血腦屏障破壞有關(guān)，因此預(yù)防周細(xì)胞丟失和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活對(duì)保持衰老的血腦屏障功能也具備巨大的治療潛力。周細(xì)胞植入技術(shù)目前已被用于改善血腦屏障 的運(yùn)輸功能[40]。將源自間充質(zhì)干細(xì)胞系的周細(xì)胞進(jìn)行腦室內(nèi)注射，進(jìn)入老年小鼠對(duì)側(cè)的右半球和載體。兩周后，細(xì)胞仍然存活并通過促進(jìn)微血管形成和增加微循環(huán)而保留了周細(xì)胞的特性。
生長因子由周細(xì)胞產(chǎn)生并具有治療特性。臨床試驗(yàn)表明，帕金森病患者對(duì)外源性給予PDGF-BB的具有良好的耐受性 [41]?？茖W(xué)家們猜測(cè)，通過鼻內(nèi)給藥向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送這些關(guān)鍵的周細(xì)胞分泌因子，PDGF-BB、GDNF 或 PTN，可能具有修復(fù)衰老中的血腦屏障的治療潛力。
托吡酯治療也可以防止周細(xì)胞丟失[42]，研究表明這種線粒體碳酸酐酶抑制劑可以通過減少葡萄糖代謝產(chǎn)生的氧化應(yīng)激來保護(hù)血腦屏障，從而可能延緩與年齡相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
最令小編感到有意思的是，延長壽命的干預(yù)措施，例如長期運(yùn)動(dòng)、熱量限制和服用適量的雷帕霉素，也被研究證實(shí)可以防止衰老小鼠的周細(xì)胞丟失和改變星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)[43-45]。這里我們的老朋友雷帕霉素又出現(xiàn)了，真不愧是明星物質(zhì)，總能給我們帶來驚喜。
研究者們通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以改善衰老小鼠的行為和突觸功能，其皮層和海馬體的周細(xì)胞數(shù)量和血管覆蓋率在運(yùn)動(dòng)后也有所增加，甚至達(dá)到了與年輕小鼠相似的水平。此外，鍛煉已被證明可以增加 GDNF 表達(dá)[46]，如上文所述，這可以幫助維持血腦屏障的完整性。研究者們還發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)會(huì)降低中年雌性小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性，但在年輕小鼠和其他神經(jīng)變性小鼠模型中，運(yùn)動(dòng)會(huì)增加星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性，這已被證明在某些疾病狀態(tài)下具有保護(hù)作用 [44, 47, 48]。
事實(shí)上，早已有研究表明，運(yùn)動(dòng)可以起到改善血管健康，預(yù)防衰老帶來的認(rèn)知損傷以及老年癡呆[49]，但具體需要多少運(yùn)動(dòng)劑量仍然沒有結(jié)論，期待未來科學(xué)家們的進(jìn)一步探索。
——TIMEPIE——
這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時(shí)光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評(píng)論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動(dòng)力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！
參考文獻(xiàn)
1.Hussain, B., C. Fang, and J. Chang, Blood–brain barrier breakdown: an emerging biomarker of cognitive impairment in normal aging and dementia. Frontiers in neuroscience, 2021. 15: p. 688090.
2.Banks, W.A., et al., Healthy aging and the blood–brain barrier. Nature aging, 2021. 1(3): p. 243-254.
3.Andjelkovic, A.V., et al., Blood-brain barrier dysfunction in normal aging and neurodegeneration: mechanisms, impact, and treatments. Stroke, 2023. 54(3): p. 661-672.
4.Biedl, A. and R. Kraus, über eine bisher unbekannte toxische Wirkung der Gallens?uren auf das Zentralnervensystem. Zentralblatt inn Med, 1898. 19: p. 1185-1200.
5.Goldmann, E.E., Vitalf?rbung am Zentralnervensystem: Beitrag zur Physio-Pathologie des Plexus chorioideus und der Hirnh?ute. 1913: K?nigl. Akademie der Wissenschaften.
6.Stamatovic, S.M., et al., Junctional proteins of the blood-brain barrier: New insights into function and dysfunction. Tissue barriers, 2016. 4(1): p. e1154641.
7.Cornford, E.M., L.D. Braun, and W.H. Oldendorf, Developmental modulations of blood-brain barrier permeability as an indicator of changing nutritional requirements in the brain. Pediatric research, 1982. 16(4): p. 324-328.
8.Goodall, E.F., et al., Age-associated mRNA and miRNA expression changes in the blood-brain barrier. International journal of molecular sciences, 2019. 20(12): p. 3097.
9.Methia, N., et al., ApoE deficiency compromises the blood brain barrier especially after injury. Molecular medicine, 2001. 7(12): p. 810-815.
10.Hafezi-Moghadam, A., K.L. Thomas, and D.D. Wagner, ApoE deficiency leads to a progressive age-dependent blood-brain barrier leakage. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 2007. 292(4): p. C1256-C1262.
11.Donahue, J.E. and C.E. Johanson, Apolipoprotein E, amyloid-β, and blood-brain barrier permeability in Alzheimer disease. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 2008. 67(4): p. 261-270.
12.Montagne, A., et al., APOE4 leads to blood–brain barrier dysfunction predicting cognitive decline. Nature, 2020. 581(7806): p. 71-76.
13.Halliday, M.R., et al., Relationship between cyclophilin a levels and matrix metalloproteinase 9 activity in cerebrospinal fluid of cognitively normal apolipoprotein e4 carriers and blood-brain barrier breakdown. JAMA neurology, 2013. 70(9): p. 1198-1200.
14.Preston, J.E., Ageing choroid plexus‐cerebrospinal fluid system. Microscopy research and technique, 2001. 52(1): p. 31-37.
15.Ma, Q., et al., Outflow of cerebrospinal fluid is predominantly through lymphatic vessels and is reduced in aged mice. Nature communications, 2017. 8(1): p. 1434.
16.Xie, L., et al., Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. science, 2013. 342(6156): p. 373-377.
17.Kadry, H., B. Noorani, and L. Cucullo, A blood–brain barrier overview on structure, function, impairment, and biomarkers of integrity. Fluids and Barriers of the CNS, 2020. 17(1): p. 1-24.
18.Hall, C.N., et al., Capillary pericytes regulate cerebral blood flow in health and disease. Nature, 2014. 508(7494): p. 55-60.
19.Hill, R.A., et al., Regional blood flow in the normal and ischemic brain is controlled by arteriolar smooth muscle cell contractility and not by capillary pericytes. Neuron, 2015. 87(1): p. 95-110.
20.Hartmann, D.A., V. Coelho-Santos, and A.Y. Shih, Pericyte control of blood flow across microvascular zones in the central nervous system. Annual review of physiology, 2022. 84: p. 331-354.
21.Palmer, A.L. and S.S. Ousman, Astrocytes and aging. Frontiers in Aging Neuroscience, 2018. 10: p. 337.
22.Kutuzov, N., H. Flyvbjerg, and M. Lauritzen, Contributions of the glycocalyx, endothelium, and extravascular compartment to the blood–brain barrier. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018. 115(40): p. E9429-E9438.
23.Ando, Y., et al., Brain-specific ultrastructure of capillary endothelial glycocalyx and its possible contribution for blood brain barrier. Scientific reports, 2018. 8(1): p. 17523.
24.Machin, D.R., et al., Advanced age results in a diminished endothelial glycocalyx. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2018. 315(3): p. H531-H539.
25.Nieuwdorp, M., et al., Endothelial glycocalyx damage coincides with microalbuminuria in type 1 diabetes. Diabetes, 2006. 55(4): p. 1127-1132.
26.Martens, R.J., et al., Sublingual microvascular glycocalyx dimensions in lacunar stroke patients. Cerebrovascular diseases, 2013. 35(5): p. 451-454.
27.Montagne, A., et al., Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus. Neuron, 2015. 85(2): p. 296-302.
28.Verheggen, I.C., et al., Increase in blood–brain barrier leakage in healthy, older adults. Geroscience, 2020. 42: p. 1183-1193.
29.Verheggen, I.C., et al., Imaging the role of blood–brain barrier disruption in normal cognitive ageing. Geroscience, 2020. 42: p. 1751-1764.
30.Dementia. 2023 [cited 2023 3.17].
31.Tan, Z., et al., Serum visinin-like protein 1 is a better biomarker than neuron-specific enolase for seizure-induced neuronal injury: a prospective and observational study. Frontiers in Neurology, 2020. 11: p. 567587.
32.O’Connell, G.C., et al., Peripheral blood AKAP7 expression as an early marker for lymphocyte-mediated post-stroke blood brain barrier disruption. Scientific Reports, 2017. 7(1): p. 1-13.
33.Sweeney, M.D., et al., A novel sensitive assay for detection of a biomarker of pericyte injury in cerebrospinal fluid. Alzheimer's & Dementia, 2020. 16(6): p. 821-830.
34.Iadecola, C., The neurovascular unit coming of age: a journey through neurovascular coupling in health and disease. Neuron, 2017. 96(1): p. 17-42.
35.Sweeney, M.D., et al., Vascular dysfunction—the disregarded partner of Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia, 2019. 15(1): p. 158-167.
36.Sweeney, M.D., et al., Blood-brain barrier: from physiology to disease and back. Physiological reviews, 2018.
37.Sweeney, M.D., et al., The role of brain vasculature in neurodegenerative disorders. Nature neuroscience, 2018. 21(10): p. 1318-1331.
38.D'Ambrosio, A., et al., Peripheral blood biomarkers in multiple sclerosis. Autoimmunity reviews, 2015. 14(12): p. 1097-1110.
39.Ding, Y., et al., Protecting P-glycoprotein at the blood–brain barrier from degradation in an Alzheimer’s disease mouse model. Fluids and Barriers of the CNS, 2021. 18(1): p. 1-13.
40.Tachibana, M., et al., Pericyte implantation in the brain enhances cerebral blood flow and reduces amyloid-β pathology in amyloid model mice. Experimental neurology, 2018. 300: p. 13-21.
41.Paul, G., et al., Safety and tolerability of intracerebroventricular PDGF-BB in Parkinson’s disease patients. The Journal of clinical investigation, 2015. 125(3): p. 1339-1346.
42.Salameh, T.S., et al., Blood–brain barrier disruption and neurovascular unit dysfunction in diabetic mice: protection with the mitochondrial carbonic anhydrase inhibitor topiramate. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2016. 359(3): p. 452-459.
43.Bok, E., et al., Dietary restriction and neuroinflammation: a potential mechanistic link. International Journal of Molecular Sciences, 2019. 20(3): p. 464.
44.Latimer, C.S., et al., Reversal of glial and neurovascular markers of unhealthy brain aging by exercise in middle-aged female mice. PloS one, 2011. 6(10): p. e26812.
45.Soto, I., et al., APOE stabilization by exercise prevents aging neurovascular dysfunction and complement induction. PLoS biology, 2015. 13(10): p. e1002279.
46.McCullough, M.J., A.M. Gyorkos, and J. Spitsbergen, Short-term exercise increases GDNF protein levels in the spinal cord of young and old rats. Neuroscience, 2013. 240: p. 258-268.
47.Belaya, I., et al., Astrocyte remodeling in the beneficial effects of long-term voluntary exercise in Alzheimer’s disease. Journal of Neuroinflammation, 2020. 17(1): p. 1-19.
48.Lundquist, A.J., et al., Exercise induces region‐specific remodeling of astrocyte morphology and reactive astrocyte gene expression patterns in male mice. Journal of neuroscience research, 2019. 97(9): p. 1081-1094.
49.Bliss, E.S., et al., Benefits of exercise training on cerebrovascular and cognitive function in ageing. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2021. 41(3): p. 447-470.
