小細胞肺癌 (SCLC) 是侵襲性最強的一類肺癌。盡管 SCLC 的特點是對化療 (ChT) 反應快，對放療 (RT) 敏感，但由于早期治療容易出現耐藥抵抗，這類疾病的5年總生存率 (OS) <10%。此外，計算機斷層掃描 (CT) 篩查并不能提高 SCLC 的生存率，這主要是由于SCLC發(fā)展較為隱秘，往往作為間期癌癥發(fā)生（即在兩次 CT 篩查之間診斷）或晚期才能篩查到。

6月最新由歐洲腫瘤醫(yī)學協(xié)會（ESMO）聯(lián)合撰稿發(fā)表于《Annals?of?Oncology》的文章《Small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up》（文末“閱讀原文”可查看全文），對于SCLC的診斷、治療進行了關鍵性的總結并給出了推薦方案，幫助醫(yī)生們捕捉治療這個不易發(fā)現的“健康殺手”。

01 疾病的診斷、?分期和預后情況?

SCLC是一種具有典型形態(tài)的高級別神經內分泌癌，應根據世界衛(wèi)生組織的標準進行診斷，對于病理診斷，組織學優(yōu)于細胞學；同時對于此類疾病目前沒有可用的預測性生物標志物，并且不建議在常規(guī)臨床實踐中進行程序性死亡配體 1 (PD-L1) 和腫瘤突變負荷 (TMB) 檢測。

對于SCLC而言，分期診療尤為重要，觀察疾病的侵襲情況可以對治療方法有很大的影響。文獻推薦SCLC采用TNM（腫瘤淋巴結轉移）第 7 版分期，這一分期指南與之前使用的局限期和廣泛期疾病的亞分類相比，具有更高的預后價值；分期診療過程中，醫(yī)生應該注意對患者進行進行全面的病史、體格檢查和實驗室檢查。

初步評估應包括：

• 吸煙史、體格檢查、全血細胞計數、肝酶、鈉、鉀、鈣、葡萄糖、乳酸脫氫酶 (LDH)、肌酐；

• 應注意潛在的自身免疫介導的副腫瘤神經系統(tǒng)癥狀；

• 在無明顯轉移的患者中，還建議進行肺功能檢查。

常用的影像學檢查包括胸部和腹部CT；如若CT掃描無轉移呈現局限期疾病的情況，應該進一步加以骨掃描成像的檢查或 FDG PET-CT。

以及如果條件允許且患者適合進行MRI檢查，則推薦患者進行磁共振成像 (MRI) 或敏感性較低的腦 CT 掃描；同時，對于符合條件但不希望接受預防性顱腦放療?(PCI) 的IV期疾病患者，建議在化療后進行基線MRI檢查隨后長期MRI隨訪以觀察顱腦病變情況，同樣此類患者如果出現異常血細胞計數或骨髓浸潤跡象，建議進行骨髓穿刺和活檢以確認骨髓情況。

SCLC 的疾病進展迅速，因而醫(yī)生應當密切關注各類不良預后因素，包括體力評分標準?(PS) 受損、體重減輕、年齡增加、男性、LDH升高和低鈉。此外，在接受放化療 (CRT) 治療局限于肺部的晚期 SCLC 患者中，較高的總腫瘤體積表明預后將較差。

02 治療原則：?放化療結合，個性化定制

文獻對于疾病的治療方案進行了總結，對于治愈性治療（局限期疾?。┑?I-III 期 SCLC 患者治療措施見圖1。

具體而言，多學科會診并且復合治療后，可以考慮對臨床I期和II期 (cT1-2N0) SCLC 患者進行手術。在考慮對 SCLC 進行手術治療時，應進行系統(tǒng)的淋巴結清掃，并且術后應給予4周輔助性化療；同時，需要對患者縱膈淋巴結進一步病理檢查以分期，總體而言手術治療的目的是實現 R0 切除（肉眼及顯微鏡均無腫瘤的殘留）。另外文獻不建議對 SCLC 進行亞小葉切除術。而對于 R1-R2 切除術或縱膈淋巴結陽性 (N2) 的患者，輔助性化療應與放療聯(lián)合，最好同時進行（Concurrent CRT）。

在局限期（I-III 期）SCLC 患者的首選化療方案是四到六個周期的順鉑+依托泊苷，而當由于并發(fā)癥而禁用順鉑時，卡鉑+依托泊苷則是可選的替代方案。對于需要預防血液毒性減少并發(fā)癥的患者，文獻認為粒細胞集落因子（G-CSF）是良好的選擇。

放療往往推薦聯(lián)合化療同時進行（Concurrent CRT）。

• 對于T1-4 N0-3 M0分期的腫瘤且 PS 評分良好(0-1分)的患者應進行同步放化療，盡早開始胸部放療，最好在化療的第一個或第二個周期開始。放療推薦的劑量規(guī)劃是 45 Gy，分三十次進行，每次75cGy一天兩次。

• 而當患者的體力評分較差或放療劑量對一部分器官造成風險時，則不允許早期進行胸部放療時，可以推遲到化療的第三個周期開始。

• 而對于局限性SCLC，且體力評分較差PS大于2分、伴有合并癥和/或腫瘤體積不適合同時進行放化療的患者，化療序貫治療（Sequential CRT）則是更好的選擇。

如果對化療有效，應將化療后的原發(fā)腫瘤也應當包括在放療范圍中；而化療之前的淋巴結也應當包含在放療范圍中。同時文獻建議避免大范圍選擇淋巴結放療，而應當嚴格篩選淋巴結放療范圍，涉及淋巴結在FDG PET-CT上顯示FDG陽性，在 CT 上存在擴大和/或活檢陽性。

預防性腦照射（PCI）可顯著降低腦轉移的風險，并增加病情完全緩解患者的整體生存率，文獻建議25 Gy分10次進行。PCI對于局限性SCLC存在淋巴結轉移的患者極為關鍵，對于放化療治療后有效的 III 期 SCLC 患者，當患者PS良好（0-1分）醫(yī)生應當考慮提供PCI；而對于 PS 為 2 的患者，PCI則可以基于具體情況加以考慮。目前，PCI 在 I-II 期 SCLC 患者或年齡 >70 歲或身體虛弱的患者中的作用尚不明確，在這種情況下，建議和患者共同決定是否需要。

同樣的，由于缺乏數據支持，對于廣泛期 SCLC 患者使用PCI或胸腔鞏固放療聯(lián)合免疫治療的作用尚未明確，建議和患者共同決定是否使用此類治療方案。而對于廣泛期患者，除了根據PS評分選擇合適的化療方案外（具體見圖2），預防腦轉移是提升生存率的重要措施，對于75歲以下且PS為 0-2、化療后病情緩解的患者，無需事先進行MRI分期或MRI隨訪，應當運用PCI治療（20 Gy/分5次治療和 25 Gy/分10次治療）；而對于化療后MRI無腦轉移的廣泛期 SCLC 并且可以長期進行顱腦MRI隨訪的患者，PCI可能可以省略。

除了一線化療方案外，免疫治療也已極大地改變了幾種惡性腫瘤的治療方法。

• 對于小細胞肺癌而言，抗 PD-L1 抑制劑或杜魯伐單抗聯(lián)合四個周期的鉑類+依托泊苷的治療方案可用于所有未經治療的廣泛期 SCLC、PS 為 0-1 且無免疫治療禁忌癥的患者

• 對于不適合免疫治療的患者，廣泛期 SCLC（PS 0-1分以及由于 SCLC 導致的PS 2分）的首選一線治療是仍然是四到六個周期的鉑劑+依托泊苷

化療的替代方案是臨床醫(yī)生需要關注的重點。

• 對于廣泛期 SCLC患者，順鉑可以用卡鉑替代

• 對于一部分特定的患者，考慮到年齡和藥物毒性，順鉑則更傾向于成為首選

• 對于不適用依托泊苷的情況，順鉑聯(lián)合伊立替康或口服拓撲替康是替代治療方案

• 在預后不良的患者中，吉西他濱+卡鉑是可選的治療方案

放療同樣有替代治療方案，對化療后病情緩解且 PS為0-2分的患者而言，如仍有殘留的原發(fā)腫瘤和淋巴結，放療劑量（30 Gy/分10次治療）是可選的治療方案。目前，鉑類難治性SCLC 患者預后較差，建議參加臨床試驗或進行支持性關懷。

而復發(fā)性SCLC的治療也有推薦藥物。

• 對于鉑敏感但復發(fā)的患者，可以考慮再次使用一線鉑劑+依托泊苷或是口服/靜脈注射拓撲替康，鉑耐藥時后者同樣適用

• 魯比卡丁也是一線鉑類化療患者復發(fā)且鉑耐藥的良好治療選擇

• 對于EGFR 突變的 SCLC 轉化患者，鉑-依托泊苷和紫杉烷則是首選

總體而言，醫(yī)生應當根據患者情況，遵循上述原則選擇合適的治療，對于廣泛期PS評分大于2的患者也應當盡早開始支持性關懷治療避免增加患者痛苦。

03 隨訪、長期影響和生存情況?

SCLC復發(fā)率高，侵襲性強且隱匿，因而除了治療外，患者的長期隨訪，藥物的副作用影響以及生存情況都是臨床醫(yī)師應當加強關注的部分。

• 對于有可能接受進一步治療的廣泛期疾病患者，建議每月進行兩到三次CT掃描

• 對于存在治愈可能治療方案的非轉移性疾病患者，建議進行為期2年的每半年一次的CT掃描，并盡量延長隨訪間隔

• 對于建議PCI的患者定期進行腦部MRI隨訪（第一年每3個月一次，然后每6個月一次），以增加生存率，與此同時，PCI術后可能出現嚴重的神經性認知障礙并進一步惡化，這類情況仍需要深入分析，尋找其他可治療因素

另外，有肺癌病史的患者可以考慮從定期隨訪結束時開始每年進行一次低劑量CT隨訪。

如果生存患者出現繼續(xù)吸煙的情況，那么極大可能罹患其他惡性腫瘤，這需要臨床醫(yī)師密切關注加強健康宣教并且推薦患者進入戒煙咨詢。

?總結?

SCLC的治療通過局限期、廣泛期的分期結合TMN分期，進一步配合PS評分選擇合適的治療方案是關鍵要點。

當然對于每個患者而言，他們都需要個性化的定制治療方案，提高生存率的同時加強患者生存質量。