掌握

1、甘油磷脂的合成及降解主要特點(diǎn)

一、甘油磷脂的合成

1）甘油磷脂合成原料來(lái)自糖、脂和氨基酸代謝

合成部位：全身各組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，肝、腎、腸等組織最活躍。

合成原料及輔因子：脂肪酸、甘油、磷酸鹽、膽堿、絲氨酸、肌醇、ATP、CTP。

?? 甘油和脂肪酸主要來(lái)自葡萄糖。

甘油2位多不飽和脂肪酸為必需脂肪酸。

膽堿來(lái)自食物，或由絲氨酸及甲硫氨酸合成。

?? 絲氨酸是合成磷脂酰絲氨酸的原料，脫羧后形成乙醇胺又是合成磷脂酰乙醇胺的原料。乙醇胺從S-腺苷甲硫氨酸獲得3個(gè)甲基生成膽堿。

?? ATP供能。CTP參與乙醇胺、膽堿、甘油二酯活化。

兩條合成途徑：

①磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺通過(guò)甘油二酯途徑合成。

膽堿和乙醇胺被活化成CDP-膽堿、CDP-乙醇胺，再分別與甘油二酯縮合，生成磷脂酰膽堿（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）。二者占組織及血液磷脂75%以上。

?? PC是真核生物細(xì)胞膜含量最豐富的磷脂，在細(xì)胞增殖和分化過(guò)程中具有重要作用，對(duì)維持正常細(xì)胞周期具有重要意義。

?? 磷脂酰膽堿也可由磷脂酰乙醇胺從S-腺苷甲硫氨酸獲得甲基生成。但這種方式合成量?jī)H占人PC合成總量10%~15%。

?? 哺乳類動(dòng)物細(xì)胞PC的合成主要通過(guò)甘油二酯途徑完成。該途徑中，膽堿需先活化成CDP-膽堿，所以也被稱為CDP-膽堿途徑，CTP:磷酸膽堿胞苷轉(zhuǎn)移酶（CCT）是關(guān)鍵酶，它催化磷酸膽堿與CTP縮合成CDP-膽堿。后者向甘油二酯提供磷酸膽堿，合成PC。

CCT活性通過(guò)游離形式與膜結(jié)合形式之間的轉(zhuǎn)換進(jìn)行調(diào)節(jié)。游離CCT無(wú)活性，當(dāng)其與膜（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、核膜）結(jié)合后，有活性。

?? 磷脂酰絲氨酸也可由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺與絲氨酸交換生成。

②肌醇磷脂、絲氨酸磷脂及心磷脂通過(guò)CDP-甘油二酯途徑合成。

肌醇、絲氨酸無(wú)需活化，CDP-甘油二酯與絲氨酸、肌醇或磷脂酰甘油縮合，生成肌醇磷脂、絲氨酸磷脂、心磷脂（二磷脂酰甘油）。

甘油磷脂的合成在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜外側(cè)面進(jìn)行。在胞質(zhì)中存在一類能促進(jìn)磷脂在細(xì)胞內(nèi)膜之間進(jìn)行交換的蛋白質(zhì)，稱磷脂交換蛋白，催化不同種類磷脂在膜之間交換，使新合成的磷脂轉(zhuǎn)移至不同細(xì)胞器膜上，更新膜磷脂。如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的心磷脂通過(guò)此種方式轉(zhuǎn)移至線粒體內(nèi)膜。

?? Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞可合成由2分子軟脂酸構(gòu)成的特殊磷脂酰膽堿，生成的二軟脂酰膽堿是較強(qiáng)乳化劑，可降低肺泡表面張力。

二、甘油磷脂的降解：甘油磷脂由磷脂酶催化降解。

2、血漿脂蛋白來(lái)源、組成特點(diǎn)及主要生理功能、代謝

血脂是血漿所含脂質(zhì)的統(tǒng)稱

血漿脂質(zhì)包含TG、磷脂、膽固醇及其酯、FFA。磷脂包括卵磷脂、神經(jīng)鞘磷脂、腦磷脂。

血脂來(lái)源有①外源性脂質(zhì)由食物攝取入血②內(nèi)源性脂質(zhì)由肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等合成后釋放入血。血脂波動(dòng)范圍較大。

一、血漿脂蛋白是血脂的運(yùn)輸及代謝形式。

血脂與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，以脂蛋白形式而運(yùn)輸。

1）血漿脂蛋白分類

電泳法：按電場(chǎng)中的遷移率

α-脂蛋白泳動(dòng)最快，相當(dāng)于α1-球蛋白位置

前β-脂蛋白相當(dāng)于α2-球蛋白位置

β-脂蛋白相當(dāng)于β-球蛋白位置

乳糜顆粒（CM）不泳動(dòng)，留在原點(diǎn)

超速離心法：按密度

由上至下分別是：

CM

極低密度脂蛋白——相當(dāng)于前β-脂蛋白

低密度脂蛋白——相當(dāng)于β-脂蛋白

高密度脂蛋白——相當(dāng)于α-脂蛋白

?? 人血漿還有中密度脂蛋白（IDL）和脂蛋白（a）[Lp (a)]。

IDL是VLDL在血漿中向LDL轉(zhuǎn)化的中間產(chǎn)物，組成及密度介于VLDL及LDL之間。

Lp (a)的脂質(zhì)成分與LDL類似，蛋白質(zhì)成分中，除含一分子載脂蛋白B100外，還含一分子載脂蛋白A （是一類獨(dú)立脂蛋白，由肝產(chǎn)生，不轉(zhuǎn)化成其他脂蛋白）。

2）血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱載脂蛋白。20多種

apo A、B、C、D、E五類

apoB48是CM特征載脂蛋白。

LDL幾乎只含有apoB100。

HDL主要含有apoAⅠ、Ⅱ。

?? 不同脂蛋白具有相似基本結(jié)構(gòu)。

大對(duì)數(shù)載脂蛋白均具有雙性α-螺旋結(jié)構(gòu)，不帶電荷的疏水氨基酸殘基構(gòu)成非極性面，帶電荷的親水氨基酸殘基構(gòu)成極性面。

具極性及非極性基團(tuán)的載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇，以單分子層借其非極性疏水基團(tuán)與內(nèi)部疏水鏈相聯(lián)系，極性基團(tuán)朝外。

疏水性較強(qiáng)的TG及膽固醇酯（CE）位于內(nèi)核。

故脂蛋白是以TG和CE為內(nèi)核，載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇單分子層覆蓋于表面的復(fù)合體。脂蛋白一般呈球狀，CM、VLDL以TG為內(nèi)核，LDL和HDL以CE為內(nèi)核。

二、不同來(lái)源血漿脂蛋白具有不同功能和不同代謝途徑

（一）乳糜微粒要轉(zhuǎn)運(yùn)外源性甘油三酯及膽固醇

乳糜微粒代謝途徑（外源性脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑）

來(lái)源：

小腸用食物脂肪消化后的中長(zhǎng)鏈脂肪酸再合成甘油三酯，并與合成及吸收的磷脂和膽固醇，加上apoB48、apoAⅠ、Ⅱ、Ⅳ。

代謝：

新生CM經(jīng)淋巴道入血——成熟CM

ü? 從HDL獲得apoC、E，并將部分apoAⅠ、Ⅱ、Ⅳ轉(zhuǎn)移給HDL

脂蛋白脂酶（LPL）逐步水解CM的TG及磷脂，產(chǎn)生甘油、脂肪酸、溶血磷脂。

ü? 大量脂肪酸被心肌、骨骼肌、脂肪、肝攝取利用

apoCⅡ是LPL的激動(dòng)劑

CM逐漸變小，過(guò)多的apoAⅠ、Ⅱ、Ⅳ和apoC、磷脂、膽固醇離開CM形成新生HDL

CM轉(zhuǎn)變?yōu)楦缓珻E、apoB48、apoE的CM殘粒

CM殘粒被LDL受體相關(guān)蛋白識(shí)別結(jié)合被肝徹底降解。

（二）極低密度脂蛋白主要轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯

VLDL及LDL代謝途徑（內(nèi)源性脂質(zhì)代謝途徑）

來(lái)源：

TG（肝細(xì)胞以葡萄糖為原料，食物來(lái)源脂肪酸合成）+apoB100、apoE、磷脂、膽固醇=VLDL

小腸黏膜細(xì)胞也可合成少量VLDL

代謝：

VLDL分泌入血后，從HDL獲得apoC.，后者激活肝外組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的LPL。和CM代謝一樣，VLDL中TG在LPL作用下，水解出FFA和甘油供肝外組織利用。同時(shí)，VLDL表面的apo C、磷脂及膽固醇向 HDL轉(zhuǎn)移，而 HDL 的CE又轉(zhuǎn)移到 VLDL。該過(guò)程不斷進(jìn)行，VLDL 中 TG不斷減少，CE逐漸增加，顆粒逐漸變小，密度逐漸增加，轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL。IDL的膽固醇及TG含量大致相等，載脂蛋白則主要是 apo B100及apoE。肝細(xì)胞膜LDL受體相關(guān)蛋白可識(shí)別和結(jié)合 IDL，因此部分 IDL被肝細(xì)胞攝取、降解。未被肝細(xì)胞攝取的 IDL，其TG被LPL及肝脂肪酶(HL)進(jìn)一步水解表面，其表面的apoE轉(zhuǎn)移至HDL。這樣，IDL中剩下的脂質(zhì)主要是CE，剩下的載脂蛋白只有apo B100，轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)DL。

（三）低密度脂蛋白主要轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性膽固醇

來(lái)源：VLDL降解而來(lái)

正常人每天降解45%的LDL，其中2/3經(jīng)LDL受體途徑降解，1/3由單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除。

（四）高密度脂蛋白主要逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇

來(lái)源：主要在肝合成；小腸亦可合成。

按密度分為HDL1、2、3。HDL1僅存在于攝取高膽固醇膳食后血漿，正常人血漿主要含HDL2、3。

代謝：新生HDL代謝過(guò)程實(shí)際上就是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT）過(guò)程，將肝外組織細(xì)胞膽固醇，通過(guò)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝，轉(zhuǎn)化為膽汁酸排出，部分膽固醇也可直接隨膽汁排入腸腔。

l? 第一步：

膽固醇自肝外細(xì)胞包括動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等移出至HDL。

?? HDL是細(xì)胞膽固醇移出不可缺少的接受體。

巨噬細(xì)胞、腦、腎、腸及胎盤等組織細(xì)胞膜存在 ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 A1（ABCA1)，又稱膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白（CERP)，可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外。

l? 第二步：

HDL所運(yùn)載的膽固醇的酯化及膽固醇酯的轉(zhuǎn)運(yùn)。新生 HDL 從肝外細(xì)胞接受的FC，分布在HDL表面。在血漿卵磷脂：膽固醇脂肪?；D(zhuǎn)移酶（LCAT)作用下 HDL 表面的磷脂的2位脂?；D(zhuǎn)移至膽固醇3位羥基生成溶血卵磷脂及CE。CE在生成后即轉(zhuǎn)入HDL內(nèi)核，該過(guò)程反復(fù)進(jìn)行，HDL內(nèi)核CE不斷增加，最終轉(zhuǎn)變?yōu)?strong>成熟HDL。

?? LCAT由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成和分泌，在血漿中發(fā)揮作用，

apo AⅠ是LCAT激活劑。

HDL中的apo D是一種轉(zhuǎn)脂蛋白，能將CE由HDL表面轉(zhuǎn)移至內(nèi)核。新生HDL先轉(zhuǎn)變HDL3。

血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP)能促成CE由HDL轉(zhuǎn)移至VLDL，TG由VLDL轉(zhuǎn)移至HDL。血漿磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(PTP)能促進(jìn)磷脂由HDL向VLDL轉(zhuǎn)移。

HDL在血漿 LCAT、apo A、apo D及CETP和PTP共同作用下，將從肝外細(xì)胞接受的FC不斷酯化，CE約80%轉(zhuǎn)移至VLDL和LDL，20%進(jìn)入 HDL內(nèi)核。同時(shí)，HDL表面的apoE、C轉(zhuǎn)移到VLDL，而TG又由VLDL轉(zhuǎn)移至HDL。由于HDL內(nèi)核的CE及TG不斷增加，使HDL顆粒進(jìn)一步增大、密度逐步降低，由HDL3轉(zhuǎn)變?yōu)槊芏雀?、顆粒更大的HDL2。在高膽固醇膳食后血漿中，HDL2還可大量地進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)镠DL1。

l? 最后一步：

機(jī)體不能將膽固醇徹底分解，只能在肝轉(zhuǎn)化成膽汁酸排出或直接以FC形式經(jīng)膽汁排出。

?? HDL還是apoCⅡ貯存庫(kù)。apoCⅡ可循環(huán)利用，回收入肝。

3、膽固醇合成的限速反應(yīng)及調(diào)節(jié)

膽固醇的基本結(jié)構(gòu)環(huán)戊烷多氫菲。

存在形式：游離膽固醇（非酯化膽固醇）、膽固醇酯

分布：1/4分布于腦及神經(jīng)組織。腎上腺、卵巢等固醇類激素分泌腺，膽固醇含量達(dá)1%~5%。

肝（最多）、腎、腸等內(nèi)臟、皮膚、脂肪組織中也較多；肌肉組織含量較低。

一、膽固醇的合成

膽固醇合成的主要場(chǎng)所是肝（70%~80%）。除成年動(dòng)物腦組織及成熟紅細(xì)胞外，幾乎全身各組織均可合成，以肝、小腸為主。

細(xì)胞質(zhì)及光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜。

合成原料：乙酰CoA（唯一碳源）和NADPH

線粒體內(nèi)的乙酰CoA經(jīng)檸檬酸-丙酮酸途徑出線粒體。

每轉(zhuǎn)運(yùn)1分子乙酰CoA，裂解時(shí)消耗1分子ATP。

合成1分子膽固醇需18分子乙酰CoA、36分子ATP、16分子NADPH。

關(guān)鍵酶：HMG-CoA還原酶

合成過(guò)程：

1）由乙酰CoA合成甲羥戊酸：

線粒體的HMG-CoA被裂解為酮體；

而細(xì)胞質(zhì)的HMG-CoA在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的HMG-CoA還原酶催化下，由NADPH供氫，還原成甲羥戊酸——限速步驟

2）甲羥戊酸經(jīng)15碳化合物轉(zhuǎn)變成30碳鯊烯

3）鯊烯環(huán)化為羊毛固醇后轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀?/p>

調(diào)節(jié)：

1）HMG-CoA還原酶活性具有與膽固醇合成相同的晝夜節(jié)律性。午夜最高，中午最低。

2）HMG-CoA還原酶活性受別構(gòu)調(diào)節(jié)、化學(xué)修飾調(diào)節(jié)、酶含量調(diào)節(jié)。

產(chǎn)物別構(gòu)抑制，底物別構(gòu)激活。

PKA使酶磷酸化而失活，磷蛋白磷酸酶去磷酸化而恢復(fù)活性。

細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量增加，抑制HMG-CoA還原酶基因轉(zhuǎn)錄，酶含量降低——反饋抑制

3）細(xì)胞膽固醇含量是影響膽固醇合成的主要因素之一。

4）餐食狀態(tài)。

饑餓或禁食可抑制肝合成膽固醇。

高糖、高飽和脂肪膳食促進(jìn)肝合成膽固醇。

5）激素調(diào)節(jié)。?????????? ??????????

胰島素、甲狀腺素能誘導(dǎo)肝HMG-COA還原酶的合成。

甲狀腺素還能促進(jìn)膽固醇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼帷卓夯颊哐迥懝檀妓较陆?/p>

胰高血糖素使酶磷酸化，抑制膽固醇合成。

皮質(zhì)醇——抑制

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4、膽固醇的轉(zhuǎn)化

膽固醇的母核——環(huán)戊烷多氫菲在體內(nèi)不能被降解，但側(cè)鏈可被氧化、還原或降解，實(shí)現(xiàn)膽固醇的轉(zhuǎn)化。

1）膽固醇在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)化成膽汁酸，隨膽汁經(jīng)膽管排入十二指腸，是體內(nèi)代謝的主要去路。

2）膽固醇可轉(zhuǎn)化為類固醇激素

3）膽固醇可轉(zhuǎn)化為維生素D3的前體

膽固醇在皮膚被氧化為7-脫氫膽固醇，經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3。

了解

1、鞘磷脂代謝

合成：

神經(jīng)鞘磷脂是人體含量最多的鞘磷脂，由鞘氨醇、脂肪酸、磷酸膽堿構(gòu)成。

合成部位：全身各細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，腦組織最活躍。

合成原料：軟脂酰CoA、絲氨酸、膽堿、輔酶（磷酸吡哆醛、NADPH、FAD）。

降解：腦、肝、腎、脾等細(xì)胞溶酶體中的神經(jīng)鞘磷脂酶 (屬于PLC類)

2、血漿脂蛋白代謝紊亂