心目中的兩個(gè)一直追蹤的研發(fā)黑洞，分別是非酒精脂肪肝和阿爾茨海默病，而近年來(lái)，這兩個(gè)領(lǐng)域，都應(yīng)來(lái)臨床試驗(yàn)的成功和/或適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

——藥物快訊——

2023年1月7日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)由衛(wèi)材（Eisai）和渤?。˙iogen）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Leqembi（lecanemab）用以治療阿爾茨海默?。ˋD）！Leqembi為一抗β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體，能與可溶性Aβ聚合體結(jié)合，并且促進(jìn)它們的清除。它具有改變疾病病理，緩解疾病進(jìn)展的潛力。

此次的批準(zhǔn)，Leqembi也成為近年來(lái)靶向β淀粉樣蛋白的第二款創(chuàng)新阿爾茨海默病療法，2021年6月8日，?FDA 批準(zhǔn)渤健/衛(wèi)材公司 Aβ（β淀粉樣蛋白）抗體?Aduhelm (aducanumab)?用于治療早期阿爾茨海默?。ˋD）患者的生物制品許可（BLA）申請(qǐng)。這也意味著，aducanumab將是自2003年以來(lái) FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)治療 AD 的新藥。

印象中，2020年， FDA 咨詢專家組團(tuán)隊(duì)對(duì)于 aducanumab 的 BLA 申請(qǐng)還是持反對(duì)意見(jiàn)的，畢竟對(duì)于阿爾茨海默病來(lái)說(shuō)，失敗的產(chǎn)品研發(fā)不計(jì)其數(shù)，向來(lái)是新藥研發(fā)的禁地之一，鮮有藥物獲批上市。不知為何，aducanumab先獲批上市，此次，Leqembi也獲批上市。也許是感受到來(lái)自神秘東方世界的壓力？

——阿爾茨海默癥縱覽——

阿爾茨海默癥是一種神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)給患者、家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

根據(jù)中國(guó)新藥研發(fā)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（CPM）顯示，自上世紀(jì)以來(lái)，截止目前，全球在研藥物共計(jì)1141個(gè)，其中已上市藥物15個(gè)，III期臨床31個(gè)，II期臨床96個(gè)，I期臨床59個(gè)，另外還有68.4%的藥物都處于無(wú)進(jìn)展或終止?fàn)顟B(tài)。

另外，在15種已上市藥物中，不算本次批準(zhǔn)的 aducanumab，僅有6款藥物獲得FDA批準(zhǔn)。其他9款藥物僅在部分地區(qū)獲批上市。

免費(fèi)數(shù)據(jù)來(lái)源：藥分享Plus

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具體的藥物研發(fā)機(jī)理不去深究了，眾說(shuō)紛紜，簡(jiǎn)單看下目前由醫(yī)藥魔方NextPharma 數(shù)據(jù)庫(kù)的查詢結(jié)果，目前全球還有 40 多家企業(yè)在開(kāi)發(fā) Aβ 靶向藥物。

——CAR-Treg與阿爾茨海默癥——

近年來(lái)也有不少報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)使用CAR-Treg細(xì)胞可以預(yù)防同種異體皮膚移植排斥反應(yīng)，以及可以用來(lái)改善結(jié)腸炎。更為有趣的是，近期引發(fā)諸多爭(zhēng)議的阿爾茨海默癥疾?。ˋD）領(lǐng)域，也有CAR-Treg細(xì)胞療法的身影。

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Treg細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)或再生機(jī)制
Tregs的免疫調(diào)節(jié)作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病中已有廣泛報(bào)道，在阿爾茨海默病、ALS、中風(fēng)、帕金森病和MS及相關(guān)病理模型中已有足夠證據(jù)表明Tregs具有抑制小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）活性和減少神經(jīng)炎癥的能力。
此外，一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)表明，自體（患者自身）輸注Treg可減少ALS患者的疾病進(jìn)展，然而，自體Treg靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)效率低下，也需要頻繁和大量輸注以誘導(dǎo)治療效果。CAR-Treg細(xì)胞療法技術(shù)的升級(jí)改造，徹底改變了這一局面。處于領(lǐng)先地位的是AZTherapies公司。

AZTherapies于2019年10月25日，收購(gòu)了擁有Treg核心技術(shù)平臺(tái)的SmithTherapeutics公司，期冀利用該平臺(tái)，開(kāi)發(fā)異體工程化Treg細(xì)胞療法，用于治療阿爾茨海默病等在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病。

目前，公司已成功開(kāi)發(fā)出靶向大腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，具有免疫抑制功能的CAR-Treg療法，用嵌合抗原受體（CAR）設(shè)計(jì)Tregs，將Tregs引導(dǎo)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以恢復(fù)大腦中炎癥細(xì)胞和調(diào)節(jié)細(xì)胞的健康平衡。目前處于pre-clinical階段。值得一提的是，其公司在AD領(lǐng)域的一款新藥ALZT-OP1已經(jīng)完成III期患者入組。期望在難以攻克的AD領(lǐng)域有所突破。

——阿爾茨海默癥機(jī)制依然存疑——

阿爾茨海默病?(AD) 主要癥狀有兩個(gè)：

• ?β-淀粉樣蛋白在神經(jīng)元細(xì)胞外異常沉積形成的老年斑

• ?tau 蛋白的異常磷酸化所形成的 NFTs（神經(jīng)元纖維纏結(jié)）

很多在大腦中出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積的老年人并沒(méi)有出現(xiàn)失智癥狀，但NFTs則被證實(shí)與記憶喪失和頭腦混亂等癥狀相關(guān)。

科學(xué)家們認(rèn)識(shí)到tau比淀粉樣蛋白更直接地導(dǎo)致阿爾茨海默病中的大腦變性，同時(shí)也證實(shí)了近期開(kāi)發(fā)的基于tau的PET（正電子發(fā)射斷層掃描）大腦成像技術(shù)（tau-PET）可加快針對(duì)阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)并改善個(gè)性化患者治療。如2020年5月，Tau蛋白示蹤劑氟羅西吡F18就獲得FDA批準(zhǔn)，開(kāi)始在臨床中使用。

?Aβ與Tau機(jī)制

隨著腦科學(xué)的發(fā)展，對(duì)于AD的診斷和治療能力也得到了有效提升，尤其是在生物標(biāo)志物領(lǐng)域的突破，目前，三種最有效的神經(jīng)影像生物標(biāo)志物是MRI顯示的顳葉內(nèi)側(cè)萎縮、FDG-PET顯示的后扣帶回和顳頂?shù)痛x以及淀粉樣蛋白PET成像顯示的Aβ沉積。淀粉樣蛋白PET在排除AD中最有用，F(xiàn)DG-PET對(duì)于神經(jīng)退行性疾病的診斷、預(yù)測(cè)短期臨床結(jié)果以及確定神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程最有價(jià)值。三種神經(jīng)影像標(biāo)志物的可信度已經(jīng)得到證實(shí)，但是臨床效度仍有待驗(yàn)證。未來(lái)的前瞻性研究需要探究Aβ成像在臨床中的應(yīng)用和效度。