本文原載于公眾號“生命科學(xué)煲湯人”。

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原文題目：已成全球第一大癌！細菌竟促使乳腺癌轉(zhuǎn)移？

2月4日，世界癌癥日。

2月4日，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布，乳腺癌已經(jīng)成為了全球發(fā)病人數(shù)最多的癌癥。

全球乳腺癌新發(fā)病例高達226萬例，超過了肺癌的220萬例。乳腺癌取代肺癌，成為全球第一大癌！

在乳腺癌患者中，女性占比99%以上。

在2020年一年中，全球女性新發(fā)癌癥923萬例，其中乳腺癌就占到226萬人，是女性最易感的癌癥，遠超排在第二的結(jié)直腸癌（86.5萬）。

同年，中國女性新發(fā)癌癥病例數(shù)209萬，其中乳腺癌42萬，遠超排在第二的肺癌（28萬）。

2020年，乳腺癌在全球范圍內(nèi)奪走了68.5萬女性的生命，是女性最大的癌癥死亡因素，超過排在第二的肺癌（61萬）。

同年，中國女性因乳腺癌死亡12萬。

在嚴峻的形勢下，對乳腺癌的基礎(chǔ)研究在如火如荼地進行。

乳腺癌若不擴散，并不致命；大多數(shù)乳腺癌患者都死于癌細胞的全身轉(zhuǎn)移。

那么，是什么在促使乳腺癌的轉(zhuǎn)移呢？

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科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，細菌，竟然是乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要因素！

一些細菌感染促使腫瘤的發(fā)生，這早已不是新鮮事。比如，幽門螺旋菌感染會誘發(fā)胃癌。

傳統(tǒng)觀點認為，細菌致癌的機理是細菌產(chǎn)生的有毒的代謝物進入人體細胞內(nèi)，誘導(dǎo)這些細胞的DNA發(fā)生變異，細胞的生理活動隨之紊亂，并有可能癌變。

這一理論可以解釋一些病理現(xiàn)象。比如某些細菌的代謝會產(chǎn)生亞硝酸鹽；亞硝酸鹽被人體攝入后，在胃酸環(huán)境中容易與食物中的胺類物質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺。亞硝胺是危險的致癌物：它就像射向人體DNA的亂箭，會損壞DNA中的堿基，導(dǎo)致遺傳信息出錯，從而誘發(fā)癌變。

然而，這次科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的細菌，致癌機理不是“策反”人體細胞；它們的騷操作，甚至有過之而無不及……

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2020年，以色列魏斯曼研究所的研究人員在《科學(xué)》（Science）上發(fā)文，報道了他們的發(fā)現(xiàn)：人體內(nèi)的癌細胞內(nèi)有細菌！

研究人員對包括乳腺癌在內(nèi)的7大類，1526個腫瘤及其鄰近正常組織進行了全面的微生物組分析，發(fā)現(xiàn)每種類型的腫瘤內(nèi)都存在細菌，而尤以乳腺癌中的細菌最為豐富。

癌組織內(nèi)的細菌多為胞內(nèi)共生菌，也就是說，這些細菌大多被癌細胞包在內(nèi)部，形成了“細胞中套細胞”的結(jié)構(gòu)。

其實，正常人的乳腺組織中本來就生活著多種不同的細菌。這些細菌不僅無害，還能對人有所貢獻。哺乳過程中，這些細菌進入新生兒的消化道；它們中有許多益生菌，可以促進新生兒的發(fā)育，還有助于與新生兒的免疫系統(tǒng)建立良好的聯(lián)系，有助于免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟。

為新生兒提供益生菌，也是母乳喂養(yǎng)的好處之一。

然而乳腺癌中的細菌就遠沒有這么友好了。正常的乳腺中不存在這些細菌。因此，這篇文章提出，乳腺癌中的共生細菌可以被用作乳腺癌分期和診斷的標(biāo)志物。

估計乳腺里的免疫細胞見了這些陌生的家伙也要直呼，“哪里來的妖怪！”

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魏斯曼研究所發(fā)表的這篇文章，引起了西湖大學(xué)蔡尚教授課題組的興趣。

這些和癌細胞勾勾搭搭的細菌，一看就不是好菌。它們到底在搞什么齷齪的勾當(dāng)？

蔡尚課題組隨即開展了實驗。實驗的結(jié)果出乎我們的意料——

乳腺癌中的一些細菌直接和癌細胞結(jié)盟了！

它們?yōu)榛⒆鱾t，甚至當(dāng)上了癌細胞的“軍師”……

2022年，蔡尚課題組在《細胞》（Cell）上發(fā)表論文，首次證實，乳腺癌組織中胞內(nèi)菌在腫瘤轉(zhuǎn)移定植過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用！

蔡尚課題組首先構(gòu)建了自發(fā)性小鼠乳腺癌模型，在這些小鼠的乳腺癌組織和正常乳腺組織中均監(jiān)測到大量細菌，而癌組織中的細菌載量幾乎是正常組織的10倍！

這些細菌的種類有葡萄球菌、乳酸菌、腸球菌和鏈球菌。高分辨電子顯微鏡觀察顯示，細菌樣結(jié)構(gòu)主要分布在細胞質(zhì)中（97.25%）。它們被腫瘤細胞包起來了！

癌細胞把這些細菌包起來可不是為了吃掉它們；相反，這可能是為了保護它們。

癌細胞可以保護它們免遭不能透過細胞膜的抗生素（如氨芐青霉素和慶大霉素）的殺傷，只有穿透細胞膜的抗生素（如強力霉素）才能殺死它們。

用抗生素一頓猛攻后，課題組成功肅清了這些癌組織中的細菌。然而，失去這些細菌并未影響腫瘤的生長。

只有到了乳腺癌發(fā)展的晚期，這些細菌的破壞力才顯現(xiàn)出來......

大多數(shù)乳腺癌小鼠病程到了晚期后，乳腺的腫瘤都會向肺部轉(zhuǎn)移。

而清除乳腺癌組織中的共生細菌后，肺轉(zhuǎn)移減少到了原來的三分之一以下！

敢情癌細胞和細菌已經(jīng)達成了協(xié)議：癌細胞負責(zé)提供營養(yǎng)與庇護，細菌負責(zé)幫助癌細胞擴散轉(zhuǎn)移。

真可謂菌小鬼大。但是這些細菌是如何做到幫助癌細胞遷移的？

對和細菌共生的癌細胞進行了單細胞RNA測序后，蔡尚課題組發(fā)現(xiàn)，雖然與細菌共生沒有改變癌細胞本身的遺傳物質(zhì)，但改變了癌細胞的基因表達。

與細菌共生的癌細胞上調(diào)了許多免疫相關(guān)的信號通路，可能有助于逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。

有趣的是，某些菌株的入侵還特異性地激活了癌細胞的流體剪切應(yīng)力通路。

癌細胞在血管中發(fā)生遷移，總會收到血流的沖擊。用專業(yè)的術(shù)語來說，是受到了血液的流體剪切應(yīng)力。

血流越湍急，這個力就越大。大到一定程度后，可能會導(dǎo)致在血管中遷移的癌細胞發(fā)生凋亡。

而細菌可能通過調(diào)節(jié)應(yīng)力反應(yīng)，從而重塑癌細胞的細胞骨架，來增強細胞對流體剪切應(yīng)力的抵抗力，減少癌細胞被血流“撞死”的概率。

有了應(yīng)對血流沖擊的能力，就好比在血管中的航行有了好航船。全身上下的大小血管，任癌細胞航行……

課題組最后收集乳腺癌病人的腫瘤組織和淋巴結(jié)組織，通過測序分析了這些樣本中的細菌。測序結(jié)果顯示，小鼠和人的乳腺癌組織具有相似的細菌群落。這表明，小鼠實驗的結(jié)論可能可以推廣到乳腺癌患者身上。

腫瘤共生菌促進腫瘤轉(zhuǎn)移表明，對這些細菌進行干預(yù)，防止它們與癌細胞“狼狽為奸”，很可能可以抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，以提升乳腺癌患者的預(yù)后。

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也有人想利用癌細胞的共生菌“反將一軍”，開發(fā)新型腫瘤藥物遞送系統(tǒng)。

生物學(xué)發(fā)展到今天，科學(xué)家理論上已經(jīng)可以用基因工程技術(shù)將一些共生菌改造成專門刺殺癌細胞的“刺客”：讓它們特異性找到癌細胞，被癌細胞包進體內(nèi)，然后刺殺之，豈不美哉！

由于正常的細胞中不含腫瘤特有的共生菌，這些“刺客”理論上不會傷及無辜，去刺殺正常細胞。

這個創(chuàng)意堪稱是微觀版的“魚腸劍”和“特洛伊木馬”。目前，基于這一思路，科學(xué)家已經(jīng)在研究用腫瘤共生菌進行藥物遞送的新技術(shù)。

期待在不久的將來，我們會見證這一技術(shù)的突破。

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