——膽道惡性腫瘤免疫治療研究匯總——

#?IMMUCHEC研究??轉(zhuǎn)移性BTC ?度伐利尤單抗+Tremelimumab+化療?

D+T的雙免組合方案在肝癌獲得成功，在膽道惡性腫瘤領(lǐng)域也有研究布局。

• Topaz-1是第一個證明PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（D）聯(lián)合吉西他濱（Gem）和順鉑（Cis）相較于吉西他濱和順鉑，在晚期BTC（膽道惡性腫瘤）有效的III期臨床研究。并且，該組合方案有望成為BTC患者的新的一線治療標準。

• IMMUCHEC研究的目的是評估tremelimumab（兩種給藥方案）與CTx+D聯(lián)合使用的療效。

IMMUCHEC研究是一項前瞻性、隨機、多中心Ⅱ期“概念驗證性研究（proof-of-concept study）”，在德國16家中心納入了138例患者以評估曲美木單抗（T）和度伐利尤單抗（D）聯(lián)合化療療效，納入成人、ECOG 0~1、病理確診的轉(zhuǎn)移性BTC或膽囊癌。主要研究終點是依據(jù)RECIST1.1評估的初治患者的ORR；次要終點是OS、PFS和安全性；探索性分析包括試驗治療組的綜合療效和安全性分析。

研究分為5組探索二個劑量和用法的T和D+吉西他濱單藥或CisGem方案的療效及安全性。設(shè)計的是非常復(fù)雜的，但確實符合BTC臨床治療需要和目前流行的消化道腫瘤免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療的研究設(shè)計思路。我們簡化下各個藥物的用藥劑量和周期，具體羅列如下：

• 度伐利尤單抗：1500mg Q3W 治療直至進展或終止；

• 曲西木單抗：Arm A+B, 75 mg Q3W，最多4個周期; Arm D, 300mg單次（C1D1）；

• 吉西他濱：1000mg/m2 D1+D8，Q3W; Arm A+B+D+E，最多8周期；Arm C, 研究者決定治療最大周期；

• 順鉑：25mg/m2 D1+D8，Q3W Arm B+D+E，最多8周期；Arm C, 研究者決定治療最大周期。

細化到各個組，如下:

• 隊列A：D 1.5g Q3W + 4x T 75 mg Q3W + Gem 1000mg/m2;

• 隊列B：D 1.5g Q3W + 4x T 75 mg Q3W + Gem 1000mg/m2 +Cis 25mg/m2;

• 隊列C：Gem+Cis的控制治療

• 隊列D：D 1.5g，Q3W + 1次推注T 300 mg+Gem+Cis

• 隊列E：D 1.5g Q3W + Gem + Cis

  
  

我們重點觀察下D組，劑量和用法為：Tremelimumab 300mg×1次劑量+度伐利尤單抗 1500mg Q3W+化療；肝癌HIMALAYA研究的T300+D（STRIDE組）：Tremelimumab 300mg×1次劑量+度伐利尤單抗 1500mg Q4W。

ORR、mPFS、mOS結(jié)果如下:

歷史對照

結(jié)論

• 無論是度伐利尤單抗單藥還是聯(lián)合曲美木單抗和化療對比化療一線治療BTC均未能提升ORR，IMMUCHEC研究未達到預(yù)定的ORR終點，足見CisGem方案做為標準的一線治療在晚期BTC治療中的地位還是非常穩(wěn)固的；

• D組相較于單純化療的C組，PFS也不具有優(yōu)勢。分別為：8.13m 和 8.7m；

• OS方面，顯示出獲益趨勢，D組達到了22.73m，單純化療組為16.93m。

CA209-538 亞組分析結(jié)果：納武利尤單抗+伊匹木單抗治療膽管癌

研究方法

• CA209-538研究是一項前瞻性多中心II期非隨機臨床研究（NCT02923934），納入包括膽道癌在內(nèi)的晚期罕見癌癥患者，研究納入3個隊列（罕見上消化道腫瘤、罕見婦科腫瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）。入組患者接受納武利尤單抗（3mg/kg）+伊匹木單抗治療（1mg/kg）（Q3W）4個周期，序貫納武利尤單抗（3mg/kg，Q2W）治療直至疾病進展。主要終點為DCR。

研究結(jié)果

• 2017年12月至2019年12月期間，39例晚期BTC患者納入CA209-538研究，大多數(shù)患者（n=33）在一個或多個治療線后經(jīng)歷了疾病進展，并且腫瘤組織可用于生物標志物研究。

  
  

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• 整個隊列的ORR為23%（9/39），8例患者達到SD，DCR為44%。膽囊癌患者的ORR為31%(4/13)，肝內(nèi)膽管癌患者的ORR為31%(5/16)，10例肝外膽管癌患者未見任何反應(yīng)。

  
  

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• 33例經(jīng)治患者的ORR為27%，中位PFS：2.9個月（95%CI，2.2-4.6個月），中位OS：5.4個月（95%CI，2.7-11.9個月）。兩例持續(xù)緩解患者隨后接受了殘留灶的手術(shù)切除，且在最后隨訪中無復(fù)發(fā)。

• 49%的患者（n=19）報告了免疫相關(guān)毒性事件，其中15%（n=6）經(jīng)歷了3級或4級事件。

  
  

研究結(jié)論

• 本次CA209-538試驗的亞組分析是首次評估O+Y聯(lián)合免疫治療晚期膽道癌患者的療效；

• 該方案與膽囊癌和肝內(nèi)膽管癌患者的臨床結(jié)果顯著改善相關(guān)，導(dǎo)致持久的反應(yīng)；這與化療獲得的一般短暫反應(yīng)形成對比。

PD-1/CTLA-4雙抗嘗試二線治療惡性膽道腫瘤的尷尬

這是一項單臂II期臨床試驗，旨在評估XmAb20717在晚期膽道癌患者中的療效，這些患者對基于吉西他濱的化療方案有進展或不耐受。從clinicaltrial.gov來看，這項研究是2022年開始啟動，那早有布局肯定是在2022年以前。原本是敢為人先的醫(yī)學創(chuàng)新設(shè)計。畢竟相較于PD-1單抗，PD-1/CTLA-4雙抗自帶的歷史使命肯定是要在PD-1抗體尚未解決的臨床難治性癌種上進行嘗試。選擇難治性的BTC進行二線挑戰(zhàn)，是符合倫理也是值得鼓勵的。但時代變遷，標準治療也出現(xiàn)了改變。隨著TOPAZ-1及Keynote966研究的相繼成功。目前，BTC晚期一線系統(tǒng)治療的標準方案已經(jīng)改寫為PD- L1抗體聯(lián)合化療、PD-1抗體聯(lián)合化療。此時，XmAb20717（PD-1/CTLA-4雙抗）單藥布局一線化療進展的二線患者，意義何在？或者說的商業(yè)味道濃一些，生意來源于哪里？此時無論從商業(yè)角度還是從倫理角度，應(yīng)該進行兩種選擇，一種是也納入一線用過免疫的BTC患者，嘗試免疫再挑戰(zhàn)，不過失敗的風險很大；第二種方式就是新開一項研究，PD-1/CTLA-4雙抗聯(lián)合化療，成功的可能性更大一些。

最后附上2017 SITC大會上公布的具體的作用機制，粗看了一下，也強調(diào)了double positive TILs，即共表達PD-1、CTLA-4的腫瘤浸潤淋巴細胞能夠駐留更長時間的PD-1/CTLA-4雙抗。這一點，阿斯利康的MEDI5752以及雙抗的卡度尼利單抗機制都是如此，看來是PD-1/CTLA-4雙抗的獨特機制。