引言

肥胖癥已經(jīng)成為全球最主要的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)之一，在過去三十年間，肥胖癥的患病率在70個(gè)國家中幾乎增加了一倍！為預(yù)防肥胖，醫(yī)學(xué)界一直在探究哪些關(guān)鍵因素導(dǎo)致了肥胖。

先天遺傳因素基本不可更改，而為了更準(zhǔn)確地找到觸發(fā)后天肥胖的關(guān)鍵指標(biāo)，科學(xué)家們想到了巧妙的方法，尋找到“一胖一瘦”的孿生雙胞胎進(jìn)行研究。這些雙胞胎的體重往往具有顯著的差異，然而他們具有相同的遺傳背景以及共同的早期生活經(jīng)歷和家庭環(huán)境。

愛思唯爾旗下Cell?Report?Medicine期刊近期發(fā)表了科學(xué)家對于49對體重指數(shù)（BMI）大相徑庭的單卵雙胞胎的研究案例（全文可前往“愛思唯爾科研醫(yī)學(xué)服務(wù)”公眾號同名推送中閱讀）。

研究人員發(fā)現(xiàn)所有雙胞胎在一些肥胖性指標(biāo)中均呈現(xiàn)出不同，同卵雙胞胎中體重較重的一方會(huì)出現(xiàn)以下現(xiàn)象（敲黑板，后天肥胖這些指標(biāo)是重點(diǎn)）：

對胰島素抵抗水平更高

血漿三酰甘油（TAG）的濃度更高

高密度脂蛋白（HDL）的水平更低

空腹葡萄糖水平略高于體重較輕的一方

而這些同卵雙胞胎之間，體重迥異的雙方的總膽固醇，低密度脂蛋白（LDL），C反應(yīng)蛋白（CRP）和體力活動(dòng)則沒有觀察到差異。

指標(biāo)出現(xiàn)差異的原因

那是什么導(dǎo)致了孿生雙胞胎之間體重和代謝的差異呢？脂肪組織和骨骼肌組織的代謝情況成為了研究人員的關(guān)注重點(diǎn)，他們進(jìn)一步對每組研究對象的兩類組織進(jìn)行活檢并進(jìn)行分析，包括基因轉(zhuǎn)錄情況、蛋白質(zhì)組學(xué)以及代謝分析。

研究人員發(fā)現(xiàn)，和雙胞胎里的“瘦子”相比，“胖子”的兩類組織中，能量代謝的主戰(zhàn)場——線粒體以及營養(yǎng)感應(yīng)途徑的轉(zhuǎn)錄出現(xiàn)下調(diào)，而炎癥相關(guān)通路則出現(xiàn)了明顯上調(diào)，進(jìn)一步引起脂肪組織功能障礙，導(dǎo)致異位脂質(zhì)在肝臟和骨骼肌中堆積，最終引起各類代謝疾病以及后遺癥。

但總體而言，相比起骨骼肌組織，多余體重主要體現(xiàn)在脂肪組織中。因此，脂肪肝、胰島素抵抗和血脂異常主要與脂肪組織中的改變有關(guān)，而非與骨骼肌組織相關(guān)。

線粒體代謝的改變

以往的研究雖然也將肥胖與線粒體氧化調(diào)節(jié)的紊亂聯(lián)系在一起，但更多地集中于骨骼肌組織的研究，承擔(dān)重要氧化代謝功能的骨骼肌被認(rèn)為是引起肥胖的關(guān)鍵。這可能是由于脂肪是低耗氧的組織，一般人們會(huì)直覺地認(rèn)為在肥胖人群中，比起脂肪組織，承擔(dān)更多功能的骨骼肌才會(huì)出現(xiàn)更明顯的氧化代謝下調(diào)。

而恰恰相反，此研究發(fā)現(xiàn)“胖子”樣本的脂肪組織和骨骼肌中的線粒體氧化途徑都出現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄下調(diào)，并且在脂肪組織中下調(diào)更為明顯，其組織內(nèi)線粒體的改變可能更早于骨骼肌組織。

線粒體代謝途徑，除了廣為人知的氧化代謝途徑之外，線粒體也承擔(dān)了其他重要責(zé)任，包括產(chǎn)生大分子的合成代謝前體，產(chǎn)生代謝副產(chǎn)物，例如活性氧（ROS）和脂質(zhì)中間體，并利用代謝途徑清除或再利用多余產(chǎn)物。這一線粒體的特殊功能，可能可以解釋為何在脂肪組織和骨骼肌組織中同時(shí)出現(xiàn)了線粒體代謝以及炎癥相關(guān)通路的改變。

一個(gè)假說是由于后天肥胖的人群中，組織有大量“活動(dòng)不足”的線粒體，給新陳代謝帶來壓力，從而加速炎癥的產(chǎn)生；第二個(gè)假說是脂肪組織中由線粒體控制的脂肪酸以及神經(jīng)酰胺的代謝以及凋亡出現(xiàn)了異常。

營養(yǎng)感應(yīng)通路的改變

研究中還有關(guān)于營養(yǎng)感應(yīng)通路的重要發(fā)現(xiàn)，可能是后天肥胖形成的另一關(guān)鍵因素。研究人員發(fā)現(xiàn)雙胞胎中“胖子”的丙酮酸水平較高，伴隨著糖酵解過程中的果糖磷酸激酶（PFKM和PFKP）和LDHA蛋白水平升高。

這意味著，后天肥胖人群的骨骼肌出現(xiàn)了葡萄糖燃料分配的轉(zhuǎn)變，從線粒體氧化轉(zhuǎn)變?yōu)榘|(zhì)糖酵解，同時(shí)即使在常氧條件下也更優(yōu)先使用無氧糖酵解。

另一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是，雙胞胎中的“胖子”基于α-酮戊二酸脫氫酶的三羧酸循環(huán)代謝產(chǎn)物升高，這意味著三羧酸循環(huán)可能出現(xiàn)了逆向適應(yīng)的過程，幫助我們確定了在肥胖的早期階段，高營養(yǎng)負(fù)荷的環(huán)境下，人體組織嘗試著保持能量和代謝平衡。

基于以上的研究結(jié)果，研究人員猜想在后天肥胖的人群中，由于高營養(yǎng)負(fù)荷，脂肪組織和骨骼肌組織在分解和合成代謝過程中無法完全轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步引起組織細(xì)胞炎癥反應(yīng)一類的緊急響應(yīng)，而線粒體正是這一過程的關(guān)鍵傳感器。

結(jié)語

即使是本身擁有得天獨(dú)厚的“瘦子”基因，在高營養(yǎng)飲食以及全身多余脂肪組織增加的影響下，也會(huì)有后天肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，更可能引起一系列的肥胖相關(guān)疾病。讓我們再復(fù)習(xí)一次后天肥胖將產(chǎn)生改變的指標(biāo)們：

對胰島素抵抗水平更高

血漿三酰甘油（TAG）的濃度更高

高密度脂蛋白（HDL）的水平更低

空腹葡萄糖水平略升高

丙酮酸水平升高

果糖磷酸激酶（PFKM和PFKP）升高

LDHA蛋白水平升高

基于α-酮戊二酸脫氫酶的三羧酸循環(huán)代謝產(chǎn)物升高

管住嘴邁開腿，春天不努力，夏天徒傷悲，合理飲食配合適當(dāng)?shù)臏p脂不一定是為了保持苗條的身材，而是保持長期健康的關(guān)鍵。