G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors, GPCRs）是介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)外部刺激反應(yīng)最主要的受體類型，這些外部刺激包括光、氣味、激素和各種生長(zhǎng)因子。在學(xué)習(xí)和科研中我們往往會(huì)見到各種各樣的受體，例如M型的乙酰膽堿受體，腎上腺素受體等，最后其本質(zhì)都是GPCR，而實(shí)際上GPCR種類繁多，與其結(jié)合的Gα蛋白就有包括Gs、Gq、Gi在內(nèi)的多種，有時(shí)候又會(huì)遇到Gi/o、Gq/11等名字，而大多出現(xiàn)這些G蛋白或相關(guān)名詞的課本和文獻(xiàn)對(duì)之卻并沒有詳細(xì)的解釋，往往造成小白（比如筆者）的困擾。因此這篇文章試圖整理一下常見的GPCR的類型，給像我一樣還對(duì)GPCR不甚了解的uu們一些啟發(fā)。

?

介紹

GPCR包含七個(gè)跨膜（TM）的α螺旋結(jié)構(gòu)（圖1a）。G蛋白和β-arrestin是GPCRs行使功能的兩種重要的信號(hào)途徑。激活性的配體或激動(dòng)劑可穩(wěn)定GPCR的活性構(gòu)象，在該構(gòu)象下GPCR與異源三聚體G蛋白相互作用，導(dǎo)致Gα亞基的GDP被交換為GTP，繼而使得Gα亞基與Gβγ解離，然后它們分別介導(dǎo)下游信號(hào)傳導(dǎo)活動(dòng)（圖1b）。除了通過G蛋白發(fā)出信號(hào)外，GPCR還可以通過抑制蛋白（arrestins）發(fā)出信號(hào)（圖1b）。G蛋白連接的激酶對(duì)GPCR的C端尾部進(jìn)行磷酸化可導(dǎo)致抑制蛋白的募集，從而阻止其與G蛋白的相互作用，并促進(jìn)受體內(nèi)化（通過質(zhì)膜凹陷繼而脫離細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)）。某些GPCR配體也可以直接或可能通過促進(jìn)與磷酸化受體的激酶的相互作用來誘導(dǎo)抑制蛋白與GPCR的結(jié)合，從而激活不同于G蛋白介導(dǎo)的下游信號(hào)通路。

常見的GPCR類型及其下游通路

Gα蛋白和Gβγ種類繁多。在人類中，總共有16種 Gα（圖2），5種 Gβ和13 種Gγ亞基。每個(gè)Gα亞基可以獨(dú)立發(fā)出信號(hào)，而Gβ亞基和Gγ亞基是專性異二聚體，作為單個(gè)單位（Gβγ）發(fā)揮作用。16種Gα亞基可分為4個(gè)主要的Gα家族（Gs，Gi，Gq和G12），它們調(diào)節(jié)關(guān)鍵效應(yīng)子如腺苷酸環(huán)化酶，磷脂酶C和二級(jí)信使的產(chǎn)生（cAMP，Ca2+，肌醇三磷酸等）。許多不同的受體可以偶聯(lián)到同一個(gè)Gα蛋白，同一個(gè)受體也可以偶聯(lián)到一個(gè)以上的Gα蛋白。Gβγ亞基具有調(diào)節(jié)和信號(hào)功能，包括用作受體激酶的支架和離子通道的調(diào)節(jié)器。

四類G蛋白α亞基中，Gs家族的Gα亞基可以激活腺苷酸環(huán)化酶活性，從而增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平，因此而被命名為Gs，意為刺激性（stimulatory）。

Gi家族的Gα亞基可以抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，從而降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，因而被命名為Gi，意為抑制性（inhibitory）；Gi家族還包括一些與其他效應(yīng)器相互作用的Gα亞基，如開啟或關(guān)閉離子通道，或者激活其他信號(hào)通路，這些Gα亞基被稱為Go，意思是其他（other）。有些文獻(xiàn)使用Gi/o指代這類G蛋白家族。

Gq家族的Gα亞基可以激活磷脂酶Cβ（PLCβ），從而催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）的水解，產(chǎn)生二乙酰甘油（DAG）和肌醇1,4,5-三磷酸（IP3），作為第二信使參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。第二信使負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)鈣的動(dòng)員、蛋白激酶C（Protein Kinase C, PKC）和有絲分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase, MAPK）的激活。有些文獻(xiàn)也稱Gq家族為Gq/11家族。其命名緣由暫未找到出處。這可能與Strathmann和Simon在1989年于美國(guó)國(guó)家科學(xué)研究院學(xué)報(bào)發(fā)表的文獻(xiàn)《Diversity of the G-protein family: sequences from five additional alpha subunits in the mouse》有關(guān)，其中他們確定了當(dāng)時(shí)未曾發(fā)現(xiàn)的五種Gα亞基，臨時(shí)命名為Gα10-Gα14。次年12月，他們?cè)诿绹?guó)國(guó)家科學(xué)研究院學(xué)報(bào)發(fā)表《G protein diversity: a distinct class of alpha subunits is present in vertebrates and invertebrates》，將Gαq、G11和G14歸為新一類G蛋白，命名為Gq。關(guān)于此處為何突然出現(xiàn)Gαq，Gαq最先由誰發(fā)現(xiàn)，以及“Gα10”的真實(shí)身份，筆者尚未找到出處。

G12家族的Gα亞基可以調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架和細(xì)胞黏附等過程，從而影響細(xì)胞形態(tài)和遷移。它們還可以激活Rho家族小GTP酶，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮和增殖等功能。1991年，Strathmann和Simon將G12和G13歸為第四類G蛋白α亞基。有些文獻(xiàn)使用G12/13家族代表G12家族。

下面以神經(jīng)遞質(zhì)受體為例列舉一些常見的GPCR類型及其下游通路。

參考文獻(xiàn)

Merino, P. (2019) The Cholinergic System, in Chemical biology of neurodegeneration: a molecular approach. Weinheim: Wiley-VCH, pp. 121–154.

Strathmann, M. and Simon, M.I. (1990) G protein diversity: a distinct class of alpha subunits is present in vertebrates and invertebrates, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 87(23), pp. 9113–9117. Available at: https://doi.org/10.1073/pnas.87.23.9113.

Strathmann, M., Wilkie, T.M. and Simon, M.I. (1989) Diversity of the G-protein family: sequences from five additional alpha subunits in the mouse, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 86(19), pp. 7407–7409. Available at: https://doi.org/10.1073/pnas.86.19.7407.

Strathmann, M.P. and Simon, M.I. (1991) G alpha 12 and G alpha 13 subunits define a fourth class of G protein alpha subunits., Proceedings of the National Academy of Sciences, 88(13), pp. 5582–5586. Available at: https://doi.org/10.1073/pnas.88.13.5582.

Weis, W.I. and Kobilka, B.K. (2018) The Molecular Basis of G Protein-Coupled Receptor Activation, Annual Review of Biochemistry, 87, pp. 897–919. Available at: https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-060614-033910.

Wilkie, T.M., Gilbert, D.J., Olsen, A.S., Chen, X.-N., Amatruda, T.T., Korenberg, J.R., Trask, B.J., de Jong, P., Reed, R.R., Simon, M.I., Jenkins, N.A. and Copeland, N.G. (1992) Evolution of the mammalian G protein α subunit multigene family, Nature Genetics, 1(2), pp. 85–91. Available at: https://doi.org/10.1038/ng0592-85.

Wootten, D., Christopoulos, A., Marti-Solano, M., Babu, M.M. and Sexton, P.M. (2018) Mechanisms of signalling and biased agonism in G protein-coupled receptors, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 19(10), pp. 638–653. Available at: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0049-3.