R語言混合效應(yīng)邏輯回歸（mixed effects logistic）模型分析肺癌數(shù)據(jù)|附代碼數(shù)據(jù)
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在混合效應(yīng)邏輯回歸用于建立二元結(jié)果變量的模型，其中，當(dāng)數(shù)據(jù)被分組或同時存在固定和隨機效應(yīng)時，結(jié)果的對數(shù)幾率被建模為預(yù)測變量的線性組合（點擊文末“閱讀原文”獲取完整代碼數(shù)據(jù)）。
混合效應(yīng)邏輯回歸的例子
例1：一個研究人員對40所不同大學(xué)的申請進行抽樣調(diào)查，以研究預(yù)測大學(xué)錄取的因素。預(yù)測因素包括學(xué)生的高中GPA、課外活動和SAT分數(shù)。一些學(xué)校的選擇性較多或較少，所以每所學(xué)校的基準錄取概率是不同的。學(xué)校層面的預(yù)測因素包括學(xué)校是公立還是私立，目前學(xué)生與教師的比例，以及學(xué)校的排名。
例2：一家大型HMO想知道哪些病人和醫(yī)生的因素與病人的肺癌在治療后是否得到緩解最相關(guān)，這是一項關(guān)于肺癌病人的治療效果和生活質(zhì)量的研究的一部分。
例3：一家電視臺想知道時間和廣告活動如何影響人們是否觀看電視節(jié)目。他們對四個城市的人進行了為期六個月的抽樣調(diào)查。每個月，他們都會詢問人們在過去一周是否觀看了某個節(jié)目。三個月后，他們在四個城市中的兩個城市推出了一個新的廣告活動，并繼續(xù)監(jiān)測人們是否觀看了該節(jié)目。
數(shù)據(jù)描述
在這個例子中，我們將使用一個模擬的數(shù)據(jù)集來探討關(guān)于肺癌的例子。我們收集了病人的各種結(jié)果，他們被包含在醫(yī)生身上，而醫(yī)生又被包含在醫(yī)院里。還有一些醫(yī)生層面的變量，比如我們將在例子中使用的 "醫(yī)生經(jīng)驗"。
within(hp,?{??已婚?<-?factor(已婚,?levels?=?0:1,?labels?=?c("否",?"是"))??DID?<-?factor(DID)??HID?<-?factor(HID)??癌癥階段?<-?factor(癌癥階段)
現(xiàn)在我們要對我們的連續(xù)預(yù)測變量進行繪圖。數(shù)據(jù)的可視化可以幫助我們理解分布情況，發(fā)現(xiàn)編碼錯誤（例如，我們知道一個變量的取值范圍是0到7，但我們在圖中看到了999），并讓我們了解變量之間的關(guān)系。例如，我們可能看到兩個預(yù)測因子高度相關(guān)，于是決定只在模型中包括一個，或者我們可能注意到兩個變量之間有曲線關(guān)系。數(shù)據(jù)可視化是一種快速、直觀的方式，可以一次性檢查所有這些情況。如果你的大多數(shù)預(yù)測因子看起來都是相互獨立的，數(shù)據(jù)很好。例如，如果它們是獨立的，當(dāng)你輸入另一個預(yù)測因子時，一個預(yù)測因子的估計值不應(yīng)該有太大變化（盡管標準誤差和顯著性檢驗可能會有）。我們可以通過簡單地查看數(shù)據(jù)來了解所有這些信息以及判斷如何建模。
ggpairs(hp\[,?c("IL6",?"CRP",?"住院時間",?"醫(yī)生經(jīng)驗")\],
我們的連續(xù)預(yù)測因子之間似乎沒有強的線性關(guān)系。讓我們看看我們的變量在癌癥階段中的分布情況。因為住院時間是以天為單位的，我們可以用氣泡圖來研究癌癥階段與它的關(guān)系。每個氣泡的面積與具有這些數(shù)值的觀察值的數(shù)量成正比。對于連續(xù)的預(yù)測因子，我們使用小提琴圖。所有的原始數(shù)據(jù)都按癌癥階段分開顯示。
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R語言建立和可視化混合效應(yīng)模型mixed effect model
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我們增加了小提琴圖。小提琴圖只是圍繞繪圖軸反映的核密度圖。我們將小提琴圖繪制在具有透明度的抖動點之上，這樣就可以看到原始數(shù)據(jù)。
因為IL6和CRP都有偏斜分布的傾向，所以我們在Y軸上使用了平方根刻度。分布看起來相當(dāng)正常和對稱，你仍然可以看到長的右尾，即使使用了平方根刻度（注意，只有刻度被轉(zhuǎn)移，數(shù)值本身沒有被轉(zhuǎn)換，這很重要，因為這讓你看到并解釋實際的分數(shù)，而不是分數(shù)的平方根）。
ggplot(????stat_sum(aes(size?=?..n..,?group?=?1))?+??scale\_size\_area(max_size=10)
ggplot(tp,??+??geom_jitter(alpha?=?.1)?+??geom_violin(alpha?=?.75)?+
因為很難看到二元變量在連續(xù)變量的水平上如何變化，我們可以反過來看看二元結(jié)果的每個水平上的連續(xù)變量的分布。
ggplot(tmp,???geom_boxplot()?+??facet\_wrap(~variable,?scales="free\_y")
分析方法
下面是一個分析方法的列表：
混合效應(yīng)邏輯回歸，是本頁面的重點。
混合效應(yīng)probit回歸與混合效應(yīng)logistic回歸非常相似，但它使用的是正態(tài)CDF而不是logistic CDF。兩者都對二元結(jié)果進行建模，可以包括固定和隨機效應(yīng)。
固定效應(yīng)邏輯回歸在這種情況下是有限的，因為它可能忽略了必要的隨機效應(yīng)和/或數(shù)據(jù)中的非獨立性。
固定效應(yīng)的probit回歸在這種情況下是有限的，因為它可能忽略了必要的隨機效應(yīng)或數(shù)據(jù)中的非獨立性。
有聚類穩(wěn)健標準差的Logistic回歸。這些可以調(diào)整非獨立性，但不允許有隨機效應(yīng)。
有聚類穩(wěn)健標準差的Probit回歸。這些可以調(diào)整非獨立性，但不允許有隨機效應(yīng)。
混合效應(yīng)邏輯回歸
下面我們使用glmer命令估計混合效應(yīng)邏輯回歸模型，Il6、CRP和住院時間為患者水平的連續(xù)預(yù)測因素，癌癥階段為患者水平的分類預(yù)測因素（I、II、III或IV），經(jīng)驗為醫(yī)生水平的連續(xù)預(yù)測因素，還有DID的隨機截距，醫(yī)生ID。
#估計模型并將結(jié)果存儲在m中#?輸出結(jié)果，固定效果之間不相關(guān)print(m,?corr?=?FALSE)
第一部分告訴我們，估計值是基于自適應(yīng)高斯-赫米特的似然性近似。為了避免出現(xiàn)不收斂的警告，我們用參數(shù)control=glmerControl(optimizer="bobyqa")指定不同的優(yōu)化器。
下一節(jié)給我們提供了可用于比較模型的基本信息，接著是隨機效應(yīng)估計值。這表示對數(shù)尺度上截距的估計變化。如果有其他隨機效應(yīng)，比如隨機斜率，它們也會出現(xiàn)在這里。最上面的部分最后是觀察值的總數(shù)和第2級觀察值的數(shù)量。在我們的案例中，這包括病人（8,525）和醫(yī)生（407）的總數(shù)。
最后一節(jié)是固定效應(yīng)估計值的表格。這些估計值代表回歸系數(shù)。這些是未標準化的，而且是在對數(shù)尺度上。估計值后面是它們的標準誤差（SE）。系數(shù)估計的近似值可能比SEs的近似值穩(wěn)定得更快。Wald檢驗，（frac{Estimate}{SE}），依賴于漸進理論，這里指的是當(dāng)最高級別的單位大小收斂到無窮大時，這些檢驗將呈正態(tài)分布，并由此得出p值（鑒于真實估計值為0，獲得觀察估計值或更極端的概率）。
獲得置信區(qū)間（CI）。我們可以使用SE來獲得粗略的區(qū)間估計。
#?帶有95％CI的估計表?cbind(Est?=?fixef(m),?LL?=?fixef(m)?-?1.96?*?se,?UL?=?fixef(m)?+?1.96?*????se))
如果我們需要比值比而不是對數(shù)刻度上的系數(shù)，則可以對估計值和CI求冪。
多層bootstrapping（自助法）
從GLMMs進行推斷是很復(fù)雜的。除了在每個層次（尤其是最高層次）有很多觀測值的情況下，假設(shè)（frac{Estimate}{SE}）是正態(tài)分布可能不準確。人們提出了各種替代方法，包括蒙特卡洛模擬、貝葉斯估計和bootstrapping。每種方法的實施都可能很復(fù)雜。我們將重點討論一個小的bootstrapping例子。
Bootstrapping是一種重抽樣方法，就是利用有限的樣本資料經(jīng)由多次重復(fù)抽樣，重新建立起足以代表母體樣本分布的新樣本。它決不是完美的，但它在概念上是直接易懂的，而且容易在代碼中實現(xiàn)。一個缺點是，它對計算要求很高。對于大型數(shù)據(jù)集或復(fù)雜的模型，每個模型的運行需要幾分鐘，在成千上萬的樣本上進行估計，很容易需要幾個小時或幾天。在本頁的例子中，我們使用了非常少的樣本，但在實踐中你會使用更多的樣本。
對于單層次模型，我們可以實現(xiàn)簡單的隨機抽樣，并進行替換，以進行bootstrapping。對于多層次數(shù)據(jù)，我們希望以與數(shù)據(jù)生成機制相同的方式重新取樣。我們從最高級別開始重新取樣，然后逐級向下。在我們的案例中，我們首先將從醫(yī)生那里取樣，然后在每個取樣的醫(yī)生中，我們將從他們的病人那里取樣。要做到這一點，我們首先需要寫一個函數(shù)，在每個層次上重新取樣。
sample?<-?function(dat,?cluvar)?{????id?<-?sample(cid,?size?=??cid?*?reps,?replace?=?TRUE)????if?(replace)?{???????lapply(seq_along(cid),?function(i)?{????????????cbind(?ID?=?i,?RowID?=?sample(?(dat\[,?cluvar\]?==?recid\[i\]),????????????????size?=?length(?(dat\[,?cluvar\]?==?recid\[i\])?)????????})????}?else?{???????lapply(seq_along(cid),?function(i)?{????????????cbind(?ID?=?i,?RowID?=??(dat\[,?cluvar\]?==?recid\[i\]))???????)????}?)
現(xiàn)在，我們將重新對數(shù)據(jù)進行取樣，并采取100次重復(fù)。同樣在實踐中，你可能會采取數(shù)千次。我們設(shè)置種子，以便我們的結(jié)果可以重復(fù)。你也很可能需要比你最終想要的更多的重復(fù)樣本，因為許多樣本可能不收斂，所以你不能從它們那里得到估計。
tmp?<-?sample(hdp,?"DID",?reps?=?100)
接下來，我們在重新取樣的數(shù)據(jù)上重新擬合模型。首先，我們存儲原始模型的估計值，我們將用它作為自助模型的起始值。然后，我們建立一個有4個節(jié)點的本地集群。接下來，我們導(dǎo)出數(shù)據(jù)并在集群上加載。最后，我們寫一個函數(shù)來擬合模型并返回估計值。對glmer()的調(diào)用被封裝在try中，因為不是所有的模型都能在重新采樣的數(shù)據(jù)上收斂。這樣可以捕捉到錯誤并返回，而不是停止處理。
makeCluster(4)clusterEvalQ(cl,?require(lme4))
boot?<-?function(i)?{
????object?<-?try(glmer(緩解?~?IL6?+?CRP?+?癌癥階段?+?住院時間??subset?=?Replicate?==?i,?family?=?binomial,
?????if?(class(object)?==?"try-error")
????????return(object)
}
現(xiàn)在我們已經(jīng)有了數(shù)據(jù)、本地集群和擬合函數(shù)的設(shè)置，我們準備實際進行bootstrapping了。來自所有節(jié)點的結(jié)果被匯總回一個單一的列表，存儲在對象res中。一旦完成，我們就可以關(guān)閉本地集群，終止額外的R實例并釋放了內(nèi)存。
?parLapplyLB(cl,?X?=?levels(data$Replicate),?fun?=?boot)#?關(guān)閉集群stopCluster(cl)
現(xiàn)在我們有了bootstrapping法的結(jié)果，我們可以對其進行總結(jié)。首先，我們計算成功收斂的模型的數(shù)量。我們可以計算成功的平均數(shù)，以看到收斂的比例。
#?計算成功收斂的模型的比例succ??<-?sapply(res,?is.numeric)mean(succ??)
##?\[1\]?1
接下來我們把引導(dǎo)結(jié)果列表轉(zhuǎn)換成矩陣，然后計算每個參數(shù)的2.5和97.5百分位。最后，我們可以將結(jié)果制成表格，包括原始估計值和標準誤差、平均引導(dǎo)估計值，以及bootstrap 的置信區(qū)間。
#?合并成功的結(jié)果?do.call(cbind,?res\[success\])#?計算出95%CI的2.5和97.5百分位數(shù)。?apply(?res,?1，quantile,?probs?=?c(0.025,?0.975)
##???????????????????????2.5%?????97.5%
##?(Intercept)???????-3.61982?-0.985404
##?IL6???????????????-0.08812?-0.029664
##?CRP???????????????-0.04897??0.006824
##?癌癥階段II?????-0.60754?-0.228019
##?癌癥階段III????-1.30217?-0.754609
##?癌癥階段IV?????-2.91414?-2.002643
##?住院時間??????-0.21596?-0.046420
##?醫(yī)生經(jīng)驗?????????0.06819??0.207223
##?NewID.(Intercept)??2.03868??2.476366
#?所有結(jié)果取整輸出
round(?able,?3)
##????????????????????Est????SE?BootMean???2.5%??97.5%
##?(Intercept)?????-2.053?0.531???-2.205?-3.620?-0.985
##?IL6?????????????-0.057?0.012???-0.059?-0.088?-0.030
##?CRP?????????????-0.021?0.010???-0.022?-0.049??0.007
##?癌癥階段II???-0.414?0.076???-0.417?-0.608?-0.228
##?癌癥階段III??-1.003?0.098???-1.043?-1.302?-0.755
##?癌癥階段IV???-2.337?0.158???-2.460?-2.914?-2.003
##?住院時間????-0.121?0.034???-0.142?-0.216?-0.046
##?醫(yī)生經(jīng)驗???????0.120?0.027????0.128??0.068??0.207
##?DID.(Intercept)??2.015????NA????2.263??2.039??2.476
預(yù)測的概率和繪圖
這些結(jié)果很適合放在表格中或研究文本中；但是，數(shù)字的解釋可能很麻煩。圖形展示有助于解釋，也有助于演講。
在一個邏輯模型中，結(jié)果通常是
對數(shù)幾率（也叫對數(shù)），這是線性化
指數(shù)化的對數(shù)幾率，不在線性尺度上
概率
對于表格來說，人們經(jīng)常呈現(xiàn)的是幾率比。對于可視化來說，對數(shù)或概率比例是最常見的。每種方法都有一些優(yōu)點和缺點。對數(shù)表很方便，因為它是線性化的，這意味著一個預(yù)測因素增加1個單位，結(jié)果就會增加一個系數(shù)單位，而且無論其他預(yù)測因素的水平如何。缺點是這個量表的可解釋性不強。讀者很難對對數(shù)有一個直觀的理解。相反，概率是一個很好的尺度，可以直觀地理解結(jié)果；但是，它們不是線性的。這意味著預(yù)測因子增加一個單位，不等于概率的恒定增加--概率的變化取決于為其他預(yù)測因子選擇的值。在普通邏輯回歸中，你可以保持所有預(yù)測因子不變，只改變你感興趣的預(yù)測因子。然而，在混合效應(yīng)邏輯模型中，隨機效應(yīng)也對結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，如果你保持一切不變，那么只有當(dāng)所有協(xié)變量保持不變，并且你在同一組或具有相同隨機效應(yīng)的一組時，結(jié)果的概率變化才是真的。
我們將探討一個平均邊際概率的例子。這比條件概率需要更多的工作，因為你必須為每一組計算單獨的條件概率，然后將其平均化。
首先，讓我們使用這里的符號來定義一般程序。我們通過獲取?并將感興趣的特定預(yù)測因子，比如說在j列，設(shè)置為常數(shù)來創(chuàng)建?。如果我們只關(guān)心預(yù)測器的一個值，那就是。然而，更常見的是，我們希望預(yù)測因子有一定的取值范圍，以便繪制預(yù)測概率在其范圍內(nèi)的變化情況。我們可以通過獲取預(yù)測模型的觀察范圍，并在該范圍內(nèi)均勻地抽取k個樣本。例如，假設(shè)我們的預(yù)測模型的范圍是5到10，我們想要6個樣本，，所以每個樣本將與前一個樣本相隔1，它們將是. 然后我們創(chuàng)建不同的k個不同的Xi，其中，在每種情況下，第j列被設(shè)置為某個常數(shù)。然后我們計算：
這些是所有不同的線性預(yù)測因子。最后，我們采取
，這就得到?，這是原始尺度上的條件期望，在我們的例子中是概率。然后我們可以取每個的期望值，并將其與我們感興趣的預(yù)測因子的值作對比。我們還可以繪制圖表，不僅顯示平均邊際預(yù)測概率，而且還顯示預(yù)測概率的分布。
你可能已經(jīng)注意到，這些估計值中有很多變數(shù)。我們在使用?
時，只將我們感興趣的預(yù)測因子保持在一個常數(shù)，這使得所有其他預(yù)測因子都能在原始數(shù)據(jù)中取值。另外，我們把?留在我們的樣本中，這意味著有些組的代表性比其他組要高或低。如果我們想的話，我們可以對所有的群體進行重新加權(quán)，使其具有同等的權(quán)重。在這個例子中，我們選擇讓所有這些東西保持原樣，是基于這樣的假設(shè)：我們的樣本確實是我們感興趣的人群的良好代表。我們沒有試圖挑選有意義的值來保持協(xié)變量（，而是使用了我們樣本的值。這也表明，如果我們的樣本能很好地代表總體，那么平均邊際預(yù)測概率就能很好地代表我們總體中新的隨機樣本的概率。
現(xiàn)在我們有了一些背景和理論，我們看看如何實際去計算這些東西。我們得到一個住院時間（我們感興趣的預(yù)測因子）的摘要，然后在其范圍內(nèi)得到100個值，用于預(yù)測。我們復(fù)制一份數(shù)據(jù)，這樣我們就可以固定其中一個預(yù)測因子的值，然后使用預(yù)測函數(shù)來計算預(yù)測值。默認情況下，所有的隨機效應(yīng)都被包括在內(nèi)。?
?#?計算預(yù)測的概率并存儲在列表中?lapply(jvalues,?function(j)?{????predict(m,?newdata?=?tmpdat,?type?=?"response")
現(xiàn)在我們有了所有的預(yù)測概率， 可以可視化它們。例如，我們可以看一下少數(shù)不同停留時間的平均邊際預(yù)測概率。
#幾種不同時間的平均邊際預(yù)測概率
?t(sapply(pp,?function(x)?{????c(M?=?mean(x),?quantile(x,?c(0.25,?0.75)))#?加入時間的數(shù)值并轉(zhuǎn)換為數(shù)據(jù)框??as.data.frame(cbind(plotdat,??values))#?顯示前幾行head(plotdat
#?繪制平均邊際預(yù)測概率ggplot(plotdat)?+?geom_line()?+
我們還可以加上下限和四分位數(shù)?？梢钥吹?0%的預(yù)測概率所處的范圍。
ggplot(plotdat)?+?geom\_linerange(?)?+?geom\_line(size?=?2)
除了改變住院時間之外，我們還可以對癌癥階段的每一級做同樣的平均邊際預(yù)測概率。
#?計算預(yù)測的概率并存儲在一個列表中?lapply(?癌癥階段,?function(stage)?{????predict(m,?newdata?=?tmpdat,?type?=?"response")??})#?獲得每個級別的癌癥階段的所有j值的平均值和四分位數(shù)?lapply(?probs,?function(X)?{????c(M=mean(x),?quantile(x,?c(.25,?.75)))#?放到一個數(shù)據(jù)框??do.call(rbind,?plotdat2)#?添加癌癥階段?factor(rep(levels(癌癥階段?))#?顯示前幾行數(shù)據(jù)head(plotdat2)
#?繪制ggplot(plotdat2?)?+??geom_ribbon(aes(ymin?=?Lower,?ymax?=?Upper,?fill?=?癌癥階段),?alpha?=?.15)?+
對于一個住院10天的第四期肺癌患者，其癌癥得到緩解的機會看起來相當(dāng)小?？雌饋矸植家彩瞧钡?。我們可以檢查一下僅針對該組的預(yù)測概率分布。
ggplot(??aes(Probs))?+?geom_histogram()?+
即使使用平方根尺度，將較低的數(shù)值拉長，它仍然是極其偏斜的。據(jù)估計，絕大多數(shù)人的病情緩解的概率不到0.1。
三層混合效應(yīng)邏輯回歸
我們已經(jīng)深入研究了一個帶有隨機截距的兩級邏輯模型。這是最簡單的混合效應(yīng)邏輯模型。現(xiàn)在我們要簡要地看一下如何增加第三層次和隨機斜率效應(yīng)以及隨機截距。
下面我們估計一個三層邏輯模型，醫(yī)生有一個隨機截距，醫(yī)院有一個隨機截距。在這個例子中，醫(yī)生被嵌套在醫(yī)院內(nèi)，也就是說，每個醫(yī)生屬于一家而且只有一家醫(yī)院。另一種情況有時被稱為 "交叉分類"，意思是一個醫(yī)生可能屬于多家醫(yī)院，比如該醫(yī)生的一些病人來自A醫(yī)院，另一些來自B醫(yī)院。在glmer中，你不需要指定組是嵌套還是交叉分類，R可以根據(jù)數(shù)據(jù)計算出來。
#?輸出沒有固定效應(yīng)之間相關(guān)性的mod結(jié)果print(m3a,?corr=FALSE)
輸出告訴我們族（二元結(jié)果的二項式）和鏈接函數(shù)（logit）。接著是通常的擬合指數(shù)和隨機效應(yīng)的方差。在這種情況下，醫(yī)生之間和醫(yī)院之間的截距（在對數(shù)賠率尺度上）的變化。還顯示了標準差（只是方差的平方根，而不是估計方差的標準誤差）。我們還得到了每個層次上的單位的數(shù)量。最后是固定效應(yīng)。
看一下條件模型的分布也是很有用的，下面我們用“毛毛蟲圖”來做。藍點是帶有誤差條的條件模型。我們對醫(yī)生和醫(yī)院都是這樣做的。例如，對于醫(yī)生來說，我們可以看到一個有點長的右尾，即極端的正值比負值多。
lattice::dotplot(?(m)?))##?$DID
##?$HID
我們也可以在模型中加入隨機斜率。我們只是要為 "住院時間 "增加一個隨機斜率，這個斜率在不同的醫(yī)生之間變化。就像在常規(guī)的R公式中一樣，我們使用+運算符來 "添加 "一個效應(yīng)。
#?輸出沒有固定效應(yīng)之間相關(guān)性的mod結(jié)果print(m3b,?corr?=?FALSE)
##?$DID##?$HID
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本文選自《R語言混合效應(yīng)邏輯回歸（mixed effects logistic）模型分析肺癌數(shù)據(jù)》。
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