知識體系一旦建立，在看到某項領(lǐng)域的研究最新動作，能在腦海中溯源既往自己寫的東西。當(dāng)下的創(chuàng)新藥處于極度內(nèi)卷之際，在靶點難有突破以外，我更加聚焦的是不同創(chuàng)新藥物之間的組合搭配。而這個探尋的過程，必然失敗者多，成功者少。整理進展，以饗后臺有心人。

8月16日，CDE官網(wǎng)顯示，康寧杰瑞的注射用JSKN003臨床試驗申請獲受理，用于治療實體瘤。這也是首個申報臨床的國產(chǎn)雙抗ADC。JSKN003是由康寧杰瑞自主研發(fā)的靶向HER2的雙特異抗體偶聯(lián)藥物（ADC)。該ADC藥物是在靶向HER2雙抗KN026基礎(chǔ)上設(shè)計和改造而來的，可同時結(jié)合 HER2的兩個非重疊表位，導(dǎo)致雙HER2信號阻斷，達(dá)到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用的效果。

8月18日，據(jù)CDE公示，第一三共和阿斯利康提交注射用德曲妥珠單抗（Trastuzumab Deruxtecan，DS-8201）新適應(yīng)癥作為單一療法治療先前接受過全身治療或在完成輔助化療期間或六個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)(IHC1+或IHC2+/ISH-）乳腺癌患者的上市申請。

兩個新聞都有值得大寫特寫的，DS-8201申請中國上市，T-DM1降價應(yīng)對，HER2陽性乳腺癌的進展必然是曲帕雙靶組合面對第二代和第三代ADC的市場競爭，而曲帕雙靶結(jié)合Her2的不同表位，有效減緩患者耐藥率，自然已經(jīng)是共識，如果設(shè)計成曲帕雙Her2結(jié)合標(biāo)為的雙抗，通過linker連接化療藥物，實現(xiàn)雙抗ADC的構(gòu)造，會否帶來新的契機呢？

HER2 ADC

近年來，隨著ADC技術(shù)的成熟，Her 2靶點的ADC藥物，如T-DM1和DS-8201（T-DXd），已經(jīng)在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域得到應(yīng)用，效果卓著。

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?圖1? HER2 ADC在HER2低表達(dá)腫瘤中的作用模式?[3]

以具有可切割連接子的ADC（抗體偶聯(lián)藥物）在HER2低表達(dá)腫瘤患者體內(nèi)的經(jīng)典作用模式為例，ADC藥物的作用機制如下：

• 單克隆抗HER2抗體與腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的HER2受體結(jié)合，形成ADC-HER2復(fù)合物；

• ADC-HER2復(fù)合物通過細(xì)胞內(nèi)吞作用被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化；

• 細(xì)胞內(nèi)的溶酶體蛋白酶切割連接子，藥物有效載荷被釋放；

• 化療藥物可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞毒性效應(yīng)。

盡管腫瘤細(xì)胞上的HER2抗原密度較低，但較高的藥物抗體比可以提高抗腫瘤療效。
另外，就是旁觀者殺傷效應(yīng)：利用可切割的連接體，ADC可以被設(shè)計成促進化療藥物從靶細(xì)胞釋放到細(xì)胞外周邊的類型，從而殺死周圍細(xì)胞，這些細(xì)胞可能表達(dá)也可能不表達(dá)ADC靶抗原，實現(xiàn)最大化清除腫瘤細(xì)胞的作用。
目前，已經(jīng)上市了三款靶向HER2的ADC藥物，還有眾多在研產(chǎn)品進入到臨床后期階段，足見HER2靶點ADC藥物競逐的激烈程度。

表1 ?已上市HER2 ADC

?最為值得一題的是第三代ADC藥物DS-8201，由阿斯利康和第一三共聯(lián)合研發(fā)，通過將人源HER2抗體曲妥珠單抗通過四肽接頭與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑鏈接，靶向癌細(xì)胞，并將藥物遞送至細(xì)胞內(nèi)部。DS-8201的DAR高達(dá)8，即一個抗體分子上可偶聯(lián)8個化療藥物（Dxd）。在乳腺癌和胃癌領(lǐng)域，展示出非常優(yōu)異的治療效果。?

圖2? DS8201結(jié)構(gòu)示意圖

?DS-8201驚人的臨床療效正在改變傳統(tǒng)ADC領(lǐng)域低DAR搭配高毒性Payload的設(shè)計理念，高DAR搭配中毒性Payload或許是未來的發(fā)展方向。?

雙特異性抗體ADC進展?在單抗向雙抗，CAR-T向duoCAR-T進行技術(shù)躍遷保持一致的是ADC也開始向雙特異性抗體ADC藥物進行技術(shù)迭代。結(jié)合了雙抗和ADC優(yōu)勢的雙抗ADC藥物，能夠?qū)崿F(xiàn)下述兩點優(yōu)勢：

• 通過雙抗更加特異性地靶向腫瘤細(xì)胞, 增加藥物的安全性;
  

• 通過交聯(lián)作用促進兩個靶點的協(xié)同內(nèi)吞, 在提高毒素進入腫瘤細(xì)胞效率的同時, 進一步通過減少受體蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá)量來抑制腫瘤細(xì)胞生長信號從而達(dá)到更好的治療效果。

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Zymeworks：ZW-49

該領(lǐng)域目前研究尚處于早期探索階段，進展最快的是ZW-49，是Zymeworks利用其專有的Azymetric? Bispecifics和ZymeLink? ADCs平臺共同開發(fā)得到的雙特異性抗體ADC藥物。
能夠同時特異性結(jié)合HER2受體的兩個非重疊表位，即帕妥珠單抗結(jié)合位點和曲妥珠單抗結(jié)合位點。以期在臨床應(yīng)用中，對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，甚至TDM-1等新型ADC藥物耐藥的患者，起到良好治療效果。
鑒于ZW-49具有的巨大潛力，2018年，百濟神州與Zymeworks Inc.就ZW49及ZW25的臨床開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成了戰(zhàn)略合作。?

圖3??靶向HER2的藥物的作用機制

?ZW49的抗體部分采用了與ZW25（雙特異性抗體，同時結(jié)合HER2的兩個非重疊表位）類似的抗體結(jié)構(gòu)，通過Zymelink的技術(shù)，連接的Payload為化療藥物auristatin衍生的微管抑制劑，在患者體內(nèi)，理論上能實現(xiàn)與ZW25類似的HER2結(jié)合效果，從而在癌細(xì)胞內(nèi)部釋放攜帶的細(xì)胞毒性物質(zhì)，起到最大殺傷效果。
在小鼠腫瘤模型中，ZW49表現(xiàn)出比T-DM1和DS-8201更強的抗腫瘤活性。

圖4?來自Zymeworks公司幻燈

2021年1月，Zymeworks公布了ZW-49的I期臨床的部分?jǐn)?shù)據(jù)。結(jié)果顯示，ZW-49在所有治療方案和劑量水平上均顯示出抗腫瘤活性。在Q2W和Q3W兩種給藥方案中均觀察到部分環(huán)境（PR）和疾病穩(wěn)定（SD）。且在所有接受ZW-49治療的35名患者中，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)的血液毒性、肺毒性及肝毒性。90%以上不良反應(yīng)為輕度或中度。?

?圖5? MEDI-4276結(jié)構(gòu)示意圖

阿斯利康：MEDI4276

其為雙表位四價HER2 ADC藥物。MEDI4276，以39S（表位類似于帕妥珠，全人源抗體，識別domain 2）為骨架，連接了trastuzumab（識別domain 4）的scFv結(jié)構(gòu)。39S和曲妥珠單抗的識別表位位于HER2 ECD的相反端，彼此相距>90 ?。DAR為4，linker為maleimidocaproyl linker，毒素為tubulysinwarhead。

但MEDI4276臨床開發(fā)，卻受到重挫，以至于終止開發(fā)。MEDI4276確實實現(xiàn)了對曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和TDM1治療耐受的患者，展現(xiàn)了一定療效。但毒性問題，卻造成整個項目的夭折。
在整個ADC領(lǐng)域，毒性問題主要的引發(fā)點，其實多數(shù)來源于linker/payload，而MEDI4276卻出現(xiàn)了一定程度的靶向毒性，引起DLT。所以，雙表位ADC在解決抗原低表達(dá)藥物無響應(yīng)問題的同時，其毒性問題，是非常值得思考的，也是一個非常大的隱患。在毒素毒性程度的選擇，甚至DAR的選擇上都要去有所思考，而非簡單粗暴行事。ZW49做了一定的改進，目前，只展現(xiàn)了初步的臨床療效，并不驚艷，但尚未出現(xiàn)MEDI4276相關(guān)的嚴(yán)重的毒性問題，仍可以繼續(xù)爬坡，其后續(xù)結(jié)果仍值得期待。

結(jié)語

ADC藥物研發(fā)的原理雖然很明確，但是技術(shù)要求高、知識產(chǎn)權(quán)的空間比較窄，對新布局ADC管線的藥企依然有著較大的挑戰(zhàn)。尋找新靶點，提高腫瘤特異性，優(yōu)化連接子和偶聯(lián)方式，提高血液循環(huán)穩(wěn)定，達(dá)到瘤內(nèi)特異性殺傷將是ADC藥物的發(fā)展方向。
雖然許多創(chuàng)新技術(shù)尚未在臨床方案中得到驗證，但是前期的研究成果依然令人鼓舞，相信不久的將來，ADC未來將會迎來更加輝煌的前景，或許也可以作用于其他疾病，而不僅僅是腫瘤治療，讓我們一起期待并為之努力。

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