晚期肝癌系統(tǒng)治療在可預(yù)見(jiàn)的一段時(shí)間內(nèi)，如若藥物依然沒(méi)有像乳腺癌領(lǐng)域的DS-8201這種重磅產(chǎn)物，治療模式必然是多藥物、多方式聯(lián)合治療。

而在高度異質(zhì)性肝癌領(lǐng)域，多靶點(diǎn)藥物聯(lián)用必然進(jìn)入到安全性和療效難以兼顧的尷尬境地。采用多模式治療是其中的一種較為可行的策略。

肝癌轉(zhuǎn)化治療丨TACE加SBRT后序貫免疫治療局晚期uHCC

?一文有對(duì)多模式研究進(jìn)行過(guò)整理，即

START- FIT研究（NCT03817736）。

cite by：Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Feb;8(2):169-178.?也由此引發(fā)了很多思考，并制作了一套幻燈，期望能夠在TACE、SBRT（立體定向放療）在肝癌領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行知識(shí)儲(chǔ)備，也由此將2023年ESMO大會(huì)上肝癌領(lǐng)域TACE、SBRT的相關(guān)研究進(jìn)行整理，以饗讀者。

START- FIT研究：重要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)設(shè)置

具體研究結(jié)果見(jiàn)上述鏈接，本文主要是理清自己思路，方便試驗(yàn)設(shè)計(jì)。首先送一波已做好的幻燈素材。

如果純照搬START- FIT研究，在真實(shí)世界中應(yīng)用，必然受到患者體能狀態(tài)，分期等掣肘因素，如何有效擴(kuò)大應(yīng)用的患者范圍，TACE、SBRT等適用的患者，自然需要明確絕對(duì)禁忌。現(xiàn)在自己腦海中還是沒(méi)有明確的患者畫(huà)像，那繼續(xù)儲(chǔ)備資料吧。首先以2023 ESMO中有關(guān)TACE和SBRT的研究?jī)?nèi)容進(jìn)行整理。

——2023 ESMO——

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)已于10月20日-24日（中歐夏令時(shí)間CEST）在西班牙馬德里召開(kāi)。ESMO大會(huì)涵蓋基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究以及最新臨床研究進(jìn)展，將為臨床實(shí)踐、多學(xué)科討論等提供廣闊、卓越的學(xué)術(shù)平臺(tái)。

TACE治療HCC

TACE+多納非尼±PD-1抑制劑

治療

初始不可切除的肝細(xì)胞癌

的多中心回顧性研究(996P)?

背景:

對(duì)于不可切除的肝細(xì)胞癌（uHCC），經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）單藥治療的療效并不理想。一些研究表明，TACE與分子靶向藥物和程序性死亡-1（PD-1）抑制劑聯(lián)合顯示出潛在的協(xié)同作用，可以延長(zhǎng)uHCC患者的總生存期。多納非尼是新一代多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，已被批準(zhǔn)為uHCC的一線治療藥物。這項(xiàng)多中心回顧性研究旨在評(píng)估

TACE+多納非尼+PD-1抑制劑（TACE+DP）

對(duì)比

TACE+多納非尼（TACE+T）

治療uHCC的療效和安全性。

方法:

數(shù)據(jù)采集自中國(guó)6家中心，時(shí)間跨度為2021年7月至2022年7月，目標(biāo)患者為接受TACE+DP或TACE+D一線治療的uHCC患者，對(duì)這些臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析。在TACE+DP組中：PD-1抑制劑，IV，Q3w，多納非尼（0.2 g），po，bid，直到出現(xiàn)無(wú)法忍受的毒性或疾病進(jìn)展。在TACE+D組中，患者在

TACE后3-5天接受相同劑量的多納非尼

。根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組之間的OS、PFS和腫瘤反應(yīng)。

結(jié)果:

本研究共計(jì)納入157名TACE+D組患者和166名TACE+P組患者。

TACE+DP組患者的mOS（18.1個(gè)月vs 13.2個(gè)月，P<0.001）

和

mPFS（10.6個(gè)月vs 7.9個(gè)月，P=0.001）

比TACE+D組患者更長(zhǎng)。與TACE+D組相比，TACE+DP組的患者獲得了更高的ORR（50.6%vs. 41.4%，P=0.019）和更高的疾病控制率（DCR）（89.2%vs 82.8%，P=0.010）。TACE+DP和TACE+D的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度沒(méi)有顯著差異組（任何級(jí)別，92.9% vs. 94.6%，P=0.270；3或4級(jí)，33.8% vs. 37.3%，P=0.253）。

結(jié)論

TACE聯(lián)合多納非尼與PD-1抑制劑對(duì)比TACE聯(lián)合多納非尼顯著改善了PFS、OS和ORR，具有良好的安全性和耐受性。

TACE+侖伐替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的有效性和安全性的前瞻性、觀察性臨床研究（PROLONG）：一項(xiàng)多中心，單臂，真實(shí)世界研究（952P）?

背景:

TACE聯(lián)合侖伐替尼在中國(guó)肝癌患者中的多項(xiàng)探索性臨床研究已有所報(bào)導(dǎo)。研究表明，基于TACE聯(lián)合侖伐替尼在晚期肝癌患者中的應(yīng)用，展示出良好的抗腫瘤反應(yīng)和長(zhǎng)生存期獲益。遂開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、真實(shí)世界的研究，以探索

TACE聯(lián)合侖伐替尼作為不可切除的HCC患者的一線治療的有效性和安全性?(PROLONG study, NCT04560751)

。?

方法:

該真實(shí)世界研究是在中國(guó)的7家醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的。主要入選標(biāo)準(zhǔn)為：

18歲以上，不可切除肝細(xì)胞癌，CNLC IIb-IIIb期，Child-Pugh ≤7分，ECOG評(píng)分0-1，既往沒(méi)有接受過(guò)系統(tǒng)治療

。所有患者均接受TACE聯(lián)合侖伐替尼，聯(lián)合或不聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑。主要終點(diǎn)是根據(jù)mRECIST進(jìn)行評(píng)估的ORR，次要終點(diǎn)包括ORR、PFS、AFP緩解率和疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP，time to progression）。?

結(jié)果:

從2020年8月至2023年2月，共計(jì)招募了197名患者，其中145名患者可進(jìn)行療效評(píng)估。根據(jù)mRECIST評(píng)估ORR為48.3%，完全緩解（CR）率為8.3%，部分緩解（PR）率為40%。疾病控制率（DCR）為86.2%。mPFS為10.2個(gè)月（95%CI，5.9-14.5），mOS尚未達(dá)到。最常見(jiàn)的不良事件（AE）是發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板減少。未發(fā)生與治療相關(guān)的5級(jí)AE。?

結(jié)論：

基于TACE和侖伐替尼的聯(lián)合方案治療不可切除的肝細(xì)胞癌在真實(shí)世界中顯示出良好的療效。未觀察到非預(yù)期的不良事件。

TACE，TKI，ICI三聯(lián)療法，對(duì)比雙聯(lián)療法，在不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）患者中的療效和安全性上進(jìn)行比較：一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析（1003P）

背景:

多模式治療方法，即綜合利用各種治療方式，逐漸成為不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）的潛在治療方法。該模式可用來(lái)幫助患者有效減輕腫瘤負(fù)擔(dān)、減緩病情進(jìn)展并為患者提供生存益處。然而，在使用多模式治療方法管理uHCC方面仍存在爭(zhēng)議，仍然有待討論。本研究旨在評(píng)估由經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）組成的三重聯(lián)合療法與雙重聯(lián)合療法（TACE+TKI、TKI+ICI）相比，對(duì)于在不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）患者中的療效和安全性上進(jìn)行比較。

方法:

檢索在2023年3月30日之前發(fā)表的符合條件的研究。研究結(jié)果包括OS、PFS、ORR、DCR以及AEs的發(fā)生情況。文獻(xiàn)檢索工具主要使用PubMed、Embase和Cochrane Library。采用ROBINS-I工具進(jìn)行了偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

結(jié)果:

本研究主要采集自13項(xiàng)回顧性研究，共計(jì)納入1005名不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）患者。這些研究中存在低至中度的偏倚。

與雙重聯(lián)合療法相比，三重聯(lián)合療法與顯著的生存改善相關(guān)：

中位總生存期，綜合風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.46（95% Cl：0.39-0.54，p<0.00001），中位無(wú)進(jìn)展生存期，綜合HR為0.41（95%?Cl：0.28-0.61，p<0.00001）。三重聯(lián)合療法還與腫瘤反應(yīng)的顯著增加相關(guān)，與雙重聯(lián)合療法相比：客觀緩解率，綜合相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）為1.76（95%?Cl：1.51-2.06，p<0.00001），疾病控制率，綜合RR為1.36（95%?Cl：1.24-1.49，p<0.00001）。然而，與雙重聯(lián)合療法相比，三重聯(lián)合療法有更高的不良事件風(fēng)險(xiǎn)，綜合RR為1.49（95%?Cl：1.19，1.86，p=0.0004）。在所包括的研究中，未發(fā)現(xiàn)顯著的異質(zhì)性。

結(jié)論：

對(duì)于不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）患者，三重聯(lián)合療法與雙重聯(lián)合療法相比，雖然在療效上表現(xiàn)更好，但不良事件的風(fēng)險(xiǎn)也更高，因此在開(kāi)始治療前必須仔細(xì)考慮風(fēng)險(xiǎn)和益處。

真實(shí)世界中經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞和不加藥物的栓塞對(duì)治療肝細(xì)胞癌的比較：傾向得分分析（991P）

背景:

盡管經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是治療中期肝細(xì)胞癌（HCC）最常用的方法，但很少有數(shù)據(jù)證明這種方法優(yōu)于不加藥物的栓塞（TAE）。本研究的目的是通過(guò)傾向得分匹配（PSM）分析比較這兩種方法的有效性和與肝臟相關(guān)的并發(fā)癥。

方法：

我們回顧性研究了2019年至2021年期間在哥斯達(dá)黎加圣荷西三家轉(zhuǎn)診中心接受一線TAE（使用Lipiodol）或TACE（使用緩釋藥物微球或化療劑- Lipiodol乳劑）治療的中期HCC患者隊(duì)列。主要結(jié)局是總生存期（OS）。次要結(jié)局包括系統(tǒng)治療時(shí)間、肝移植時(shí)間和與肝臟相關(guān)的并發(fā)癥。使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，在PSM（1:1 greedy nearest- neighbour matching)）調(diào)整后，進(jìn)行OS的預(yù)測(cè)因子識(shí)別。

結(jié)果：

總共分析了114名患者，其中73名接受TACE治療，41名接受TAE治療。所有納入研究的患者均被診斷為晚期慢性肝病，其中72.8%的病例的Child-Pugh評(píng)分為A級(jí)。經(jīng)過(guò)中位隨訪時(shí)間為15.8個(gè)月和PSM調(diào)整后，觀察到接受TACE或TAE的患者在總生存期（風(fēng)險(xiǎn)比率：1.25；95%置信區(qū)間：0.69-2.23；p = 0.45）、系統(tǒng)治療時(shí)間（HR：1.52；95%CI：0.52-4.41；p = 0.44）以及無(wú)移植存活期（HR：0.34；95%CI：0.22-2.84；p = 0.30）方面沒(méi)有差異。經(jīng)過(guò)多變量分析，只有Child-Pugh評(píng)分與總生存期獨(dú)立相關(guān)（表格）。兩組患者的肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率相似（5%對(duì)7.5%；p = 0.17）。

結(jié)論：

TAE和TACE在中度HCC患者中展示出相似的長(zhǎng)期結(jié)果和肝臟相關(guān)并發(fā)癥。

初始不可切除肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療后接受根治性肝切除術(shù)的療效和安全性：一項(xiàng)多中心傾向評(píng)分匹配研究（998P）

背景

轉(zhuǎn)換治療旨在將巴塞羅那分期為中晚期的HCC和不可切除的HCC轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐腍CC?；颊呋加杏陕愿尾∫鸬穆愿螕p傷以及切除肝手術(shù)后的急性肝損傷。本研究評(píng)估了轉(zhuǎn)換療法后對(duì)HCC的根治切除的療效和安全性。

方法

從廣西醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院和東方肝膽外科醫(yī)院共計(jì)招募了1220名HCC患者進(jìn)行初始根治切除，并有142名患者接受了轉(zhuǎn)換療法，患者被分為

初始切除HCC（ir-HCC）組

和

轉(zhuǎn)換切除HCC（cr-HCC）組

。轉(zhuǎn)換策略詳見(jiàn)表格。通過(guò)一對(duì)一的傾向性評(píng)分匹配（PSM）平衡了兩組之間的協(xié)變量差異。比較了兩組之間的總生存期（OS）和無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）。確定了OS、RFS和嚴(yán)重術(shù)后肝功能衰竭（sPHLF）的風(fēng)險(xiǎn)因素。

結(jié)果：

ir肝癌組和ir肝癌組經(jīng)PSM配對(duì)131對(duì)。cr-HCC組的平均RFS高于ir HCC組（16.2 vs.12.7個(gè)月，P1?40.011），但沒(méi)有平均OS（19.8 vs.19.3個(gè)月，P?40.181。與ir HCC組相比，cr HCC組的區(qū)域治療增加了sPHLF的風(fēng)險(xiǎn)（P<0.05）。在cr HCC中，有系統(tǒng)方案和無(wú)系統(tǒng)方案的區(qū)域治療之間，sPHLF沒(méi)有差異。

結(jié)論：

cr HCC患者術(shù)后RFS延長(zhǎng)，但易發(fā)生sPHLF。無(wú)論聯(lián)合系統(tǒng)方案如何，區(qū)域治療都是sPHLF的主要原因。

阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+TACE+HAIC治療高腫瘤負(fù)荷的不可切除肝細(xì)胞癌（1005P）

背景

盡管系統(tǒng)療法如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（A+B）已經(jīng)可及且具有一定療效，但對(duì)于具有高腫瘤負(fù)荷的不可切除的肝細(xì)胞癌（uHTB-HCC），腫瘤縮減比例依然是不滿足的臨床需求。我們既往的研究表明，TACE聯(lián)合FOLFOX化療為基礎(chǔ)的HAIC在HCC領(lǐng)域展示出令人可喜的結(jié)果。這項(xiàng)研究旨在評(píng)估A+B+TACE-HAIC治療uHTB-HCC。

方法

這項(xiàng)回顧性研究納入的患者為2022年3月至2022年12月期間接受TACE-HAIC，然后接受阿替利珠單抗（1200mg IV）和貝伐珠單抗（15mg/kg IV q4w）治療的uHTB HCC（至少符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：超過(guò)up-to-11，VP 3-4，肝外轉(zhuǎn)移）患者。療效根據(jù)腫瘤反應(yīng)和生存率進(jìn)行評(píng)估，安全性通過(guò)不良事件（AE）進(jìn)行評(píng)估。

結(jié)果：

35例uHTB HCC患者接受A+B聯(lián)合TACE-HAIC治療。根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，客觀緩解率（ORR）為68.6%，其中8例（22.9%）患者完全緩解（CR），16例（45.7%）部分緩解（PR），4例（11.4%）疾病穩(wěn)定（SD），7例（20.0%）疾病進(jìn)展（PD）。此外，5例（14.3%）患者在轉(zhuǎn)為可切除HCC后接受了治療性肝切除術(shù)。1年總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率分別為94.3%和71.4%。在32名（91.4%）經(jīng)歷治療相關(guān)不良事件（AE）的患者中，13名（37.1%）發(fā)生3-4級(jí)AE，但沒(méi)有發(fā)生治療相關(guān)死亡。

結(jié)論

A+B聯(lián)合TACE-HAIC由于其具有良好的治療效果和可控制的不良事件，是治療uHTB HCC患者的一種有前途的治療方案。

PD-1抑制劑（信迪利單抗）聯(lián)合cTACE初始治療超過(guò)up-to-seven?BCLC B uHCC的安全性和有效性（1008P）

背景

TACE是中期HCC患者的首選。大量研究表明，單獨(dú)使用TACE治療BCLC B期患者的生存益處有限，尤其是在up-to-seven腫瘤患者中。單一免疫治療劑對(duì)不能切除的HCC患者顯示出一定的療效，但仍不能令人滿意。本研究旨在探討信迪利單抗聯(lián)合cTACE治療

超過(guò)up-to-seven 標(biāo)準(zhǔn)的BCLC B期（或CNLC IIa-IIb期）

uHCC的療效和安全性。

方法

這是一項(xiàng)單臂II期研究（NCT04842565）。符合條件的HCC患者接受cTACE和信迪利單抗（200mg，IV，Q3W）治療。第一劑信迪利單抗在第一次cTACE后給藥，然后每3周給藥一次。主要目標(biāo)是安全性和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。次要目標(biāo)包括通過(guò)RECIST v1.1和mRECIST v1評(píng)估的ORR、總生存率（OS）和疾病控制率（DCR）。

結(jié)果

從2020年10月到2023年2月，共有20名患者入選，中位年齡為62歲。所有患者均為BCLC B期，其中45.0%（9/20）為CNLC IIa期，55.0%（11/20）為IIb期。中位隨訪時(shí)間為9.0個(gè)月時(shí)，RECIST評(píng)估的ORR為30.0%（95%CI:14.6%-51.9%），mRECIST評(píng)估的ORR為60%（95%CI:38.7%-78.1%）。RECIST和mRECIST的DCR均為95.0%（95%CI:76.4%-99.1%）。中位PFS（RECIST和mRECIST）為7.95個(gè)月（95%CI:2.7-NA），未達(dá)到中位OS。4例患者轉(zhuǎn)為根治性手術(shù)切除。

PLR（血小板與淋巴細(xì)胞比率）預(yù)測(cè)腫瘤縮小的最佳臨界值為100。低PLR與更多的腫瘤縮小有關(guān)。

最常見(jiàn)的TRAE是甲狀腺功能減退（37.5%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（10.0%）、皮疹（5.0%）。只有一名患者出現(xiàn)3級(jí)TRAE（心肌炎），沒(méi)有報(bào)告與治療相關(guān)的死亡。

結(jié)論

Sintilimab和cTACE聯(lián)合治療

超過(guò)up-to-seven 標(biāo)準(zhǔn)BCLC B期（CNLC IIa-IIb期）HCC

患者顯示出良好的抗腫瘤活性和可控制的毒性。PLR是預(yù)測(cè)HCC腫瘤縮小的一個(gè)很有前途的指標(biāo)。這些策略應(yīng)該在大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。

一項(xiàng)TACE聯(lián)合侖伐替尼加信迪利單抗治療伴門(mén)靜脈癌栓肝細(xì)胞癌的前瞻性研究

背景

門(mén)脈癌栓（PVTT）在肝細(xì)胞癌（HCC）患者中發(fā)病率高，預(yù)后差，目前對(duì)此類(lèi)患者的治療需求尚未得到滿足。本研究旨在評(píng)估TACE聯(lián)合侖伐替尼和信迪利單抗治療伴有PVTT的HCC的療效和安全性。

方法

在這項(xiàng)前瞻性研究中，符合條件的參與者被納入并隨機(jī)（1:1）進(jìn)入

TACE聯(lián)合侖伐替尼和信迪利單抗（TACE-LEN-SIN）組

和

TACE聯(lián)合侖伐替尼（TACE-LEN）組

。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、根據(jù)mRECIST的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）以及安全性。

后果

2022年1月至2022年12月共有116名患者入選，每組58名患者?；颊叩闹形荒挲g為50歲（51-64.2），大多數(shù)為男性（80.2%）。乙型肝炎病毒感染是HCC的主要原因（85.3%）。37名（31.9%）患者有肝外轉(zhuǎn)移。截至2023年4月，TACE-LEN組有49名（84.5%）患者病情進(jìn)展，38名（65.5%）患者死亡，TACE-LEN-SIN組有37名（63.8%）患者病情發(fā)展，16名（27.6%）患者死亡。TACE-LEN-SIN組的中位PFS（4.17 vs.3.33個(gè)月，P=0.01）和中位OS（未達(dá)到（NR）vs.8.53個(gè)月（P=0.003））均顯著長(zhǎng)于TACE-LEN組。三組的ORR（22.4%對(duì)12.1%，P=0.219）和DCR（69.0%對(duì)53.4%，P=0.127）略高于雙組。多變量Cox回歸結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，TACE-LEN-SIN治療是PFS（HR:0.62，95%CI:0.40-0.95，P=0.028）和OS（HR:0.45，95%CI:0.25-0.82，P=0.008）的獨(dú)立保護(hù)因素。最常見(jiàn)的不良事件（AE）是高血壓、腹瀉和疲勞。除與信迪利單抗相關(guān)的AE外，兩組之間的AE發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。

結(jié)論

與TACE聯(lián)合侖伐替尼治療伴有PVTT的HCC相比，TACE聯(lián)合侖伐替尼和信迪利單抗改善了生存結(jié)果，但沒(méi)有增加不可預(yù)測(cè)的安全性。

臨床試驗(yàn)號(hào)：ChiCTR200066830。

免疫+TACE+靶向，也有在推進(jìn)者，衷心期望已經(jīng)改寫(xiě)了晚期肝癌1L診療格局的免疫治療，能夠真正啃下肝癌這個(gè)硬骨頭，造福更多的肝癌患者。