中老年人發(fā)福速度堪比小橘貓發(fā)腮，派派身邊總能看到“心寬體胖”的中老年人，但當事人們可能自己沒有注意到的是，衰老暗藏其中。

圖注：大概就是這種

據數據統(tǒng)計，近半數的中老年人都患有非酒精性脂肪性肝病，也就是俗稱的“脂肪肝”里的一種，與酒精或感染無關的那一種[1]，而這正是衰老的重要標志之一。

但是近日，中科院上海營養(yǎng)科學研究所的丁秋蓉老師及其團隊卻在生物學頂刊《Nature》子刊上發(fā)表文章，展示了一項顛覆性研究成果：“脂肪肝”或能促進肝再生，幫助肝臟損傷修復[2]。

這是要為脂肪肝“平反”？讓我們來仔細看看這項研究。

從以往的研究中不難發(fā)現，衰老或肝臟病變中經常出現肝脂肪變性。脂肪酸在細胞內和/或細胞外的濃度超過生理水平時存在“脂毒性”，而脂肪變性便是脂肪中毒的一種[3]。

但是研究人員發(fā)現，肝臟切除手術后的12-24小時，肝臟脂肪急劇積累，甘油三酯含量甚至達到術前的3-4倍[4]，妥妥的“肝脂肪變性”，看上去相當嚇人，但如果人為干預阻止脂肪積累，肝再生卻會受到明顯阻礙。

圖注：肝手術后肝臟中甘油三酯含量飆升

這是什么道理？難道肝臟堆積脂肪還“看人下菜碟”？為了弄清楚這一點，研究者們決定從肝再生的過程下手，了解清楚。

為了找到那個決定“肝再生”的“關鍵線索”，他們一共篩選了1514個基因，并最終從中找到了和肝再生過程密切相關的基因：Mier1。

圖注：從1514個基因中篩選出的Mier1基因，下面的Gsk3Ahe Foxo1是已知和肝再生相關的對照基因

Mier1所編碼的蛋白MIER1是一種轉錄抑制因子，在動了肝臟手術的小鼠體內這種因子的表達迅速降低，在此之后，小鼠的肝臟再生就得到了明顯的改善：

肝臟/體重比率顯著增加、Ki-67+（預分裂細胞的蛋白標記）細胞增多，以及細胞周期蛋白D1和PCNA（也代表著肝細胞的增殖）的表達增強，意思就是，肝細胞中負責增殖的蛋白表達上升，處于增殖狀態(tài)的細胞增多，肝臟通過細胞增殖快速再生。

圖注：敲除Mier1后，肝再生總能比對照組“領先一步”

而通過進一步分析，研究者們發(fā)現，MIER1因子調控肝再生的原理在于，它的減少能直接靶向增強肝細胞中的細胞周期基因的表達，促進細胞的增殖，并且只在肝細胞再生過程中發(fā)揮作用，而不會影響正常靜止肝細胞。

圖注：MIER1直接影響細胞周期基因表達

如果在小鼠的體內過表達Mier1，它們的肝再生就會表現出明顯的延遲。

MIER1因子效果真的很顯著，但是這和脂肪又有什么關系呢？

脂肪積累當然離不開高脂飲食，于是研究者們給小鼠短暫喂食高脂飲食，隨后在肝再生開始的早期，他們在小鼠的脂肪組織中觀察到了顯著增加的敏感性脂肪酶磷酸化水平，這些磷酸化的脂肪酶能將短暫高脂飲食中攝入的脂質調集到肝臟，因此大量的三酰甘油、二酰甘油、膽固醇酯、磷脂酰乙醇胺等脂質出現在肝臟中。

這些脂肪被肝臟分解后的主要成分為棕櫚酸、硬脂酸、油酸和亞油酸，當用棕櫚酸等分解產物處理肝細胞后，這些細胞中的MIER1因子水平就能迅速下降。

圖注：肝損傷后脂肪含量大增

而在這個從脂質到MIER1的過程中，離不開一種“綜合應激反應”的參與和調控，EIF2S1的磷酸化是綜合應激反應中的關鍵步驟，而在EIF2S1磷酸化的作用下，Mier1基因表達下降，MIER1因子減少。

圖注：脂肪酸處理后，代表綜合應激反應的肝細胞EIF2S1磷酸化水平升高

至此，從脂肪積累到綜合應激反應，再從MIER1因子的減少到肝再生的全鏈條都展現在了我們面前。

簡言之就是，肝臟損傷后，就調集了大量的脂肪來到肝臟，這些脂肪給肝細胞造成巨大的“壓力”（應激），在壓力作用下，關鍵樞紐、轉錄抑制因子MIER1表達下降，調控細胞開始瘋狂增殖，彌補肝損傷缺口。

既然高脂飲食及其帶來的肝臟脂肪積累“促進肝再生”有理有據，那么為什么好像對老年人或者脂肪肝患者不適用呢？

這些年，我們可沒少聽到關于“脂肪肝”的種種“恐怖傳（疾）說（?。?。從浩如煙海的文獻中，我們看到了數不盡的肝脂肪變性相關研究，但幾乎全都是在歷數它的“罪證”。

圖注：正常肝臟和脂肪肝

小到只是影響肝功能，大到肝炎、肝纖維化、肝癌，不僅損害肝臟的代謝能力，而且是惡性肝病發(fā)病機制的重要因素[5]。如果不限制肝脂肪變性的發(fā)展和進程，它能成為無數成年人殺手。

且通過以往調研，這種疾病主要影響老年人，一般在40-60歲時產生影響，在老年人中發(fā)病率高達36%-46%！[6]

飲食結構的改變也誘發(fā)了它在我國乃至全球范圍內的大流行，使之成為目前世界上最普遍的慢性肝病，全球患病率為25%-30%[6]，是衰老的重要表現之一[7]，也是困擾全世界中老年人，“發(fā)腮”的重要內在表現。

圖注：亞洲非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率圖譜，藍色為男性，粉色為女性，綠色為總數據，臺灣顯示的是老年人數據[8]

文獻記載和中科院老師們的研究大相徑庭，但肝脂肪變性的“兩幅面孔”其實有據可依。

為了模擬老年“脂肪肝”的情況，他們給小鼠喂食8周高脂飲食，然后發(fā)現，脂肪積累帶來的肝再生優(yōu)勢消失了！

即使有脂肪代謝產物的處理，肝細胞也不再表現出綜合應激反應標志EIF2S1磷酸化的增強，MIER1因子表達也不再降低，肝臟再生自然也不再被促進。同時，在衰老個體的肝臟中，他們也發(fā)現了一樣的情況。

圖注：不論是長期高脂飲食的動物，還是老年動物，都是肝臟脂肪增加了，但EIF2S1磷酸化沒增加，MIER1沒減少，肝再生沒增強

如果此時人為消除肝臟中的MIER1，那么肝細胞再生的能力又回來了?？磥韱栴}出在MIER1因子身上。對長期高脂飲食或老年個體來說，上一趴所描述的“綜合應激反應-MIER1調控”是不靈的，再怎么脂肪刺激也不能促進肝再生，反而會誘發(fā)炎癥等其他負面影響[9]。

其實也就是，攝入的脂肪給肝臟細胞帶來了壓力，能鞭策著肝細胞增殖、生長、壯大團隊，但是如果天天都得面臨這個壓力，那么再勤快的肝細胞也會疲掉，選擇躺平擺爛。

原來肝脂肪變性既能發(fā)揮優(yōu)勢也能造成危害，關鍵就是怎樣正確地“變性”，當肝臟受損，動手術的時候，高脂飲食的確能好好刺激肝臟一把，發(fā)揮肝臟的“主觀能動性”；

但是如果長年累月地攝入高脂飲食，那么等來的只會是老年時期肝臟的“罷工”甚至“報復社會”。炸雞薯條、紅燒肉等，好吃是好吃，但也不能過量吃、天天吃，老年人尤其需要注意。

圖注：掌柜的說的對啊

同時，肝損傷或手術不常有，而老年脂肪肝卻常有。如果已經在體檢中檢查出了脂肪肝，不妨還是為了自己的晚年健康努力一下。

運動、禁食能大力干預[10-11]，一些藍莓、柑橘等食物可能有所改善[12]，我們常常掛在嘴邊的一些抗衰物質也可能有所幫助：如維生素E、甜菜堿、熊去氧膽酸、二甲雙胍等[13]。當然，最關鍵還是改善飲食，避免長期高脂飲食，肝臟就能給你一個健康、不作妖的晚年。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻

[1] Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine, J. E., Diehl, A. M., Brunt, E. M., Cusi, K., Charlton, M., Sanyal, A. J., American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, & American College of Gastroenterologyh (2012). The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology, 142(7), 1592–1609. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.04.001

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[10] Medrano, M., Cadenas-Sanchez, C., álvarez-Bueno, C., Cavero-Redondo, I., Ruiz, J. R., Ortega, F. B., & Labayen, I. (2018). Evidence-Based Exercise Recommendations to Reduce Hepatic Fat Content in Youth- a Systematic Review and Meta-Analysis. Progress in cardiovascular diseases, 61(2), 222–231. https://doi.org/10.1016/j.pcad.2018.01.013

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