注：本文不構(gòu)成任何投資意見和建議，以官方/公司公告為準；本文僅作醫(yī)療健康相關(guān)藥物介紹，非治療方案推薦（若涉及），不代表耀海生物立場。任何文章轉(zhuǎn)載需得到授權(quán)。

背景

便便可以治病嗎？”早在明代，《本草綱目》中就記載了糞菌液可用于治療腸道疾病。如今，古人的“便便”療法有了新發(fā)展。2022年11月30日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了一種名為Rebyota的藥物，這是FDA批準的首個糞便微生態(tài)制劑[1]。說起微生態(tài)制劑，大家一定覺得很陌生，今天菌菌就從微生態(tài)制劑的定義、發(fā)展歷程、分類、適應(yīng)癥領(lǐng)域方面帶大家了解微生態(tài)制劑。

腸道微生態(tài)藥物發(fā)展歷程

微生態(tài)制劑（Probioties)是指利用正常微生物或調(diào)節(jié)微生物正常生長的物質(zhì)制成的藥物制劑，并能通過微生物、神經(jīng)、免疫、新陳代謝的作用來影響微生物群落，維持、重建或恢復(fù)健康的人體微生態(tài)，進一步達到預(yù)防或治療人類疾病的效果。人類使用益生菌治療疾病具有悠久的歷史，早在19世紀50年代，就有法國著名的微生物學家——巴斯德發(fā)現(xiàn)乳酸菌，隨后有研究者從牛奶中分離得到乳酸菌，繼而雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌也陸續(xù)被報道。在20世紀，人們普遍認識到這一類細菌對人類健康是有益的，并將其命名為益生菌。2001年，F(xiàn)AO和WHO給益生菌一個比較明確的定義，那就是——“活的微生物”，適量服用對人體健康有益。2003年，第一株益生菌（植物乳桿菌）的全基因組測序完成，標志著益生菌的基因組時代的到來。同年，菌群移植治療首次納入FDA指南，是醫(yī)學界的關(guān)鍵進展，直到2016年FDA發(fā)布對于活體生物治療藥品的早期臨床試驗CMC指南，使得活體藥物開發(fā)有明確的標準。2021年，Science報道FMT治療PD-1不響應(yīng)患者，揭示微生態(tài)藥物可應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域。

微生態(tài)制劑的分類

微生態(tài)制劑主要有活體生物藥 (Live biotherapeutics, LBPs)、大分子藥、微生態(tài)小分子制劑、噬菌體四大類。活體生物藥包括微生物整體或部分實體，通過補充、恢復(fù)調(diào)整微生物菌群實現(xiàn)治療疾病的目的；大分子藥是微生物初級代謝產(chǎn)物，通過刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫物質(zhì)從而發(fā)揮其功效；微生態(tài)小分子制劑是微生物次級代謝產(chǎn)物，通過阻斷信號傳導(dǎo)通路，達到治療的目的；噬菌體是感染細菌等微生物的病毒，可以“捕食”細菌等。國外公司基本上以研發(fā)LBP藥物為主。LBP是投資和研發(fā)最為活躍的一大類，目前約占微生態(tài)制藥布局的半壁江山，有望成為未來研發(fā)的主流。接著，菌菌詳細介紹一下活體生物藥的分類[2]。活體生物藥按成分復(fù)雜程度可分為:基于糞菌移植(Fecal Microbiota Transplantation，F(xiàn)MT)的活體生物藥、多菌株活體生物藥、單菌株活性藥物，以及工程菌活體生物藥，不同類別藥物各具優(yōu)勢，同時各自面臨不同的技術(shù)難點。

(1）基于糞菌移植的LBP糞菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT)是指將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實現(xiàn)治愈疾病的療法。目前糞便菌群移植主要適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)性艱難桿菌感染和潰瘍性結(jié)腸炎。但是FMT療法存在供體有限、產(chǎn)品一致性不佳、安全性難控等限制，因此目前未被FDA批準用于任何用途。而且FMT的治療方案、供體選擇﹑糞便樣本準備以及移植方式也尚未標準化。現(xiàn)有幾家公司正在對FMT療法進行改良和商業(yè)化，通過對供體糞便進行菌群組成分析和去除病原體等手段以實現(xiàn)標準化和質(zhì)量控制,目前進入Ⅲ期臨床的品種中有一半是基于FMT的療法。FMT療法代表企業(yè)為Seres Therapeutics ,Finch Therapeutics ,未知君等。

(2）多菌株LBP任何超過單一菌株的活體生物藥都屬于該類別。微生物組合物療法的核心在于如何設(shè)計組合物的組成，不同品種的設(shè)計理念有較大的差別，有強調(diào)通過靶向觸發(fā)免疫反應(yīng)發(fā)揮治療，也有強調(diào)重建腸道微生態(tài)系統(tǒng)。多菌株LBP代表企業(yè)為Vedanta Biosciences，Siolta Therapeutic，普瑞森等。

(3）單菌株LBP顧名思義，單菌株活體生物藥只有一種菌株。單菌療法品種的總數(shù)約占活體生物藥品種的一半。目前的單菌療法中有少數(shù)品種是將食品益生菌菌株（如羅伊斯乳桿菌、動物雙歧桿菌等）按藥物標準進行再開發(fā)，但更多的品種是采用未有人體使用歷史的新菌株（如Bacteroides fragilis、Enterococcus gallinarum和Christensenella minuta等）。與微生物組合物療法或基于FMT的療法相比，單菌療法的優(yōu)勢在于可避免以糞便捐贈者為基礎(chǔ)的供應(yīng)鏈，生產(chǎn)制備工藝也更簡單可控。單菌株療法代表企業(yè)為4D Pharma，普瑞森等。

4）工程菌活體生物藥與其他活體生物藥療法相比，工程菌療法有著可授予內(nèi)源性微生物本身不具備的功能的優(yōu)勢。工程菌可被設(shè)計用于執(zhí)行某種生物過程來達到治療目的，但工程菌的開發(fā)和商業(yè)化也有更多需要考慮的問題：如基因的穩(wěn)定性、工程菌的定植與生物遏制策略等問題。工程菌療法代表企業(yè)為Synlogic，Novome，普瑞森等。

微生態(tài)制劑的適應(yīng)癥

當前微生態(tài)制劑覆蓋了腸道微生物、口腔微生物、生殖道微生物和皮膚微生物，腸道微生物仍是主要聚焦領(lǐng)域，該領(lǐng)域的微生態(tài)藥物公司占比高達90%以上，其中又以活體生物藥藥企最多。微生態(tài)制劑適應(yīng)癥非常廣泛，涉及消化系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病、感染等[3-5]。目前在研產(chǎn)品中主要集中在消化系統(tǒng)疾病，其中又以艱難梭菌感染(CDI)和炎癥性腸病(IBD)為最主要的兩個適應(yīng)癥。糞菌移植在2013年就被列入美國復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的治療指南。炎癥性腸病(IBD)是一種以腸道免疫功能紊亂為主的非特異炎癥性疾病，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，發(fā)病機制跟腸道菌群密切相關(guān)。消化系統(tǒng)的在研適應(yīng)癥還包括腸易激綜合征(IBS)、脂肪性肝炎(NASH)等。其他在研項目還包括乳糖不耐癥、II型糖尿病、風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、過敏性皮膚炎、肥胖、腫瘤、自閉癥等。

展望

目前微生態(tài)制劑在我國被應(yīng)用于飼料、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥保健和食品等各領(lǐng)域。隨著微生態(tài)學的發(fā)展與完善,通過生物工程技術(shù) ,將會研制出更多更好的新型微生態(tài)制劑,用于加強和改善宿主機體的各種生理功能。耀海生物擁有卓越的生物藥研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)平臺，具備大規(guī)模原液、制劑開發(fā)生產(chǎn)經(jīng)驗和凍干機無菌清洗CIP/SIP自動化系統(tǒng)，以客戶需求為中心，以專業(yè)、高效、高質(zhì)量為服務(wù)導(dǎo)向，可提供微生態(tài)制劑天然菌活體、兼性嚴格厭性菌、需氧菌、工程菌活體生物藥原液和凍干服務(wù)。服務(wù)詳情可見，新線投產(chǎn)產(chǎn)能擴增丨耀海生物CDMO服務(wù)能力再升級！[6]。

參考文獻

[1]?https://new.qq.com/rain/a/20221202A05MF300.[2]?http://www.kepu.gov.cn/www/article/dtxw/d602ecec0b114c3ca27f2c8aa988bac6.

[3]肖玲, 文海燕, 許偉恒, et al. 改善型微生態(tài)制劑對ICU危重癥患者炎癥反應(yīng),腸道功能的改善作用[J]. 臨床和實驗醫(yī)學雜志, 2022, 21(15):5.

[4]陳巖勤, 李玉桂, 楊盛剛,等. 微生態(tài)制劑對小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的作用[J]. 中國老年學雜志, 2021, 41(5):5.

[5]韓芳、金小玲、劉曄、李曉迪、高曉莉. 微生態(tài)制劑在2型糖尿病預(yù)防中的應(yīng)用[J].醫(yī)學綜述, 2021, 27(1):5.

[6] https://mp.weixin.qq.com/s/0Z4c3ZB7AChVZs308IqE_A.

耀海生物服務(wù)覆蓋 “重組蛋白/疫苗，質(zhì)粒/mRNA、納米抗體”等領(lǐng)域pre-IND至臨床Ⅲ期樣品制備及商業(yè)化生產(chǎn)服務(wù)，致力于打造CRO/CDMO/MAH全方位，定制化一站式服務(wù)平臺。擁有20000平符合GMP要求車間，3000平研發(fā)中心，針對客戶需求提供50L-2000L定制化服務(wù)。相關(guān)資訊請聯(lián)系官方客服耀菌君聯(lián)系：13380332910（微信同號）