2020年新年伊始，新型冠狀病毒蔓延中華大地，酒精、84消毒液這些普通消毒用品一度成為緊俏商品。莫慌，我們的身體在幾百萬(wàn)年前就演化出了一個(gè)微型而功能強(qiáng)大的84消毒液工廠，它就是血液里的一類(lèi)免疫細(xì)胞——中性粒細(xì)胞。不過(guò)，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，如果在錯(cuò)誤的時(shí)間和錯(cuò)誤的地點(diǎn)被激活，原本保護(hù)人類(lèi)的中心粒細(xì)胞也會(huì)反噬機(jī)體，掀起令人聞之色變的炎癥風(fēng)暴。

撰文 | 賀文輝（陸軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室）

人體里的蜘蛛俠

中性粒細(xì)胞（neutrophil）來(lái)源于骨髓，雖然直徑僅約10-20微米，但是數(shù)量極為龐大——人體每分鐘大約可以形成8百萬(wàn)個(gè)中性粒細(xì)胞。它就像一個(gè)不規(guī)則的圓球，中心有桿狀或分葉狀的細(xì)胞核，葉與葉之間“藕斷絲連”；成熟后還會(huì)有一個(gè)小的高爾基體、一些線粒體和幾個(gè)核糖體或粗糙的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，讓其功能更加完備。

在中性粒細(xì)胞的胞質(zhì)中，散布著如滿(mǎn)天星一般既不嗜堿也不嗜酸的中性細(xì)顆粒，大小僅為0.2～0.4微米。不要小瞧這些顆粒，這可是中性粒細(xì)胞的秘密武器。它們富含多種酶類(lèi)——初級(jí)顆粒中含有髓過(guò)氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）、溶菌酶（lysozyme）、彈性蛋白酶、組織蛋白酶B等；次級(jí)顆粒中含有溶菌酶、膠原酶和鐵結(jié)合蛋白（乳鐵傳遞蛋白）——這些豐富的酶類(lèi)參與了細(xì)胞的吞噬與消化[1]。發(fā)現(xiàn)這一秘密的是俄國(guó)生物學(xué)家埃黎耶·梅契尼可夫 （élie Metchnikoff），他因此斬獲了1908年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。而且，在探索相關(guān)酶類(lèi)的過(guò)程中，他意外發(fā)現(xiàn)了益生菌，并證實(shí)了酸奶中富含的益生菌進(jìn)入體內(nèi)后可以促進(jìn)釋放上述酶類(lèi)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞吞噬與消化。由此，酸奶在歐洲受到大力推廣，逐漸成為人們?nèi)粘诚淼娘嬈分弧?/p>

2004年，德國(guó)馬克斯普朗克研究所的Volker Brinkmann等人發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞竟然如同蜘蛛俠，能夠“吐絲結(jié)網(wǎng)”，而且這個(gè)網(wǎng)威力無(wú)比，不但可以誘捕病原體屏障，限制其播散和炎性介質(zhì)的擴(kuò)散，還可以發(fā)揮抗菌作用，直接殺滅病原體，并通過(guò)自己“網(wǎng)絡(luò)交通”促進(jìn)各種抗菌因子迅速集中在感染部位，有效發(fā)揮作用[2]。Brinkmann稱(chēng)其為中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)NETs（neutrophil extracellular traps）。這一發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了中粒細(xì)胞系研究的一個(gè)新領(lǐng)域[3]。

殲滅行動(dòng)

中性粒細(xì)胞是各類(lèi)病毒、病菌的殺手，就算令人聞之色變的新冠病毒也無(wú)法與之抗衡。那么中性粒細(xì)胞怎么展開(kāi)殲滅行動(dòng)的呢？

當(dāng)病原體進(jìn)入人體后，會(huì)被“崗哨”淋巴細(xì)胞打上標(biāo)簽——抗體。注意！有一波神奇的操作：有的標(biāo)簽還自帶“調(diào)味劑”，也就是調(diào)理素，能讓病原體相對(duì)中性粒細(xì)胞口感變得更“美味”，讓后續(xù)的吞噬作用更加強(qiáng)大高效。

沖破崗哨的病原體開(kāi)始侵染組織，此時(shí)，中性粒細(xì)胞還在血液中巡視。那么問(wèn)題來(lái)了，中性粒細(xì)胞是如何沖破血管屏障來(lái)殲滅病原體的呢？這就要提到標(biāo)簽的神奇之處了——中性粒細(xì)胞一旦偵查到帶有標(biāo)簽的病原體，就會(huì)減速，在粘附分子的輔助下，粘附于病原體所在區(qū)域的血管內(nèi)壁上，然后在其他交聯(lián)分子的作用下，穿過(guò)細(xì)胞之間的緊密連接，浸潤(rùn)到受感染的組織，與病原體展開(kāi)正面對(duì)決[4]。

聰明的中性粒細(xì)胞絕不給病原體任何逃脫的機(jī)會(huì)，它用吞噬體的囊泡將病原體團(tuán)團(tuán)包裹，接著對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格的消毒，消毒的工具就是大家最熟悉的84消毒液。

我們都知道，84消毒液是一種含氯消毒劑，主要成分是次氯酸鈉 。次氯酸鈉是一種強(qiáng)電解質(zhì)，遇水則電離成次氯酸根離子（ClO-），次氯酸根可以與病毒外殼或細(xì)菌的細(xì)胞壁結(jié)合，并發(fā)生氧化還原作用，使病毒、病菌裂解。次氯酸根離子進(jìn)一步水解生成次氯酸，而次氯酸由于分子較小，很容易擴(kuò)散到細(xì)菌表面，穿透細(xì)胞壁細(xì)胞膜，使菌體內(nèi)的酶類(lèi)因氧化而失去活性；同時(shí)，次氯酸分解產(chǎn)生新生態(tài)氧[O]，極具氧化性，可以破壞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致機(jī)體DNA復(fù)制失敗，不能進(jìn)行繁殖，機(jī)體喪失功能，最終失去感染能力[5]。

巧的是，中性粒細(xì)胞內(nèi)有一種超級(jí)高效的“84消毒液”——次氯酸工廠。在這個(gè)小小的工廠中，髓過(guò)氧化物酶與過(guò)氧化氫（H2O2）共同與氯離子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生次氯酸。其中，髓過(guò)氧化物酶來(lái)源于中性粒細(xì)胞，過(guò)氧化氫是細(xì)胞吸收的氧（O2）通過(guò)線粒體膜結(jié)合酶（NADPH酶）轉(zhuǎn)換而來(lái)的氯離子則是由體內(nèi)物質(zhì)代謝產(chǎn)生的。而它們的產(chǎn)品次氯酸則是一種毒性最強(qiáng)、豐度最高的氧化劑，可迅速攻擊人體內(nèi)多種生理學(xué)相關(guān)的分子，包括氨基酸、核苷酸、多烯酸、抗壞血酸、硫醇、硫醚和胺類(lèi)等。這個(gè)超級(jí)迷你版的消毒工廠生產(chǎn)規(guī)模極為驚人，科學(xué)家做了一個(gè)定量分析，在2小時(shí)的孵育時(shí)間內(nèi)，106個(gè)活化的中性粒細(xì)胞可以產(chǎn)生約 2×10-7 mol 次氯酸，這些次氯酸足以在幾毫秒內(nèi)破壞 1.5 億個(gè)大腸桿菌[6]！

那么這種消毒液到底能否殺滅這次疫情的幕后黑兇新型冠狀病毒呢？答案當(dāng)然是肯定的，新冠病毒外形看似復(fù)雜，但其實(shí)與其他病毒結(jié)構(gòu)相似，主要由兩部分構(gòu)成：外層是由蛋白質(zhì)組成的衣殼包被，內(nèi)層主要是遺傳物質(zhì)（核酸）。因此，次氯酸對(duì)其有極強(qiáng)的殺傷作用，也是中性粒細(xì)胞能抗衡新冠病毒的制勝法寶。

不過(guò)，新冠病毒在體內(nèi)復(fù)制能力極強(qiáng)，給中性粒細(xì)胞造成了超負(fù)荷的工作量，漏網(wǎng)的新冠病毒就會(huì)趁機(jī)轉(zhuǎn)移到組織繼續(xù)增殖，攻擊我們的器官。此外，新冠病毒還會(huì)引起機(jī)體體內(nèi)細(xì)胞因子不受控地大量釋放，導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥，出現(xiàn)過(guò)度免疫現(xiàn)象，即“細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）”。因此我們需要給病人使用抗感染藥物

提到了84消毒液，不得不提起它的發(fā)現(xiàn)者，法國(guó)化學(xué)家貝托萊伯爵（Claude Louis Berthollet，1748-1822）。不過(guò)，最初他的發(fā)現(xiàn)并不是用于消毒殺菌，而是用于工業(yè)漂白。1820年，法國(guó)工業(yè)促進(jìn)會(huì)開(kāi)出1500法郎的高額賞金，懸賞既可以避免尸體腐爛又可以分離動(dòng)物腹膜的人?；瘜W(xué)家拉巴拉克（Antoine-Germain Labarraque，1777-1850）在貝托萊伯爵研發(fā)的次氯酸鉀溶液基礎(chǔ)上，將原本的鉀堿液替換成廉價(jià)的氫氧化鈉，生成了次氯酸鈉，既可以除臭又可以防腐，并將其命名為拉巴拉克水 (Eau de Labarraque)，最終拿到了這筆豐厚的獎(jiǎng)金。不過(guò)令他聲名大噪的事件是1824年法國(guó)國(guó)王路易十八因死于壞疽病，死后尸體發(fā)臭，拉巴拉克用浸泡氯化水的床單成功去除了臭味，獲得了法國(guó)科學(xué)院的大獎(jiǎng)。而在1832年的巴黎霍亂瘟疫中，拉巴拉克水第一次在人類(lèi)瘟疫史上發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

言歸正傳，經(jīng)過(guò)一番消毒后，病原體已經(jīng)元?dú)獯髠?，此時(shí)，中性粒細(xì)胞迅速激活其膜上NADPH 氧化酶產(chǎn)生大量氧自由基（如超氧陰離子）、羥自由基，并通過(guò)脫顆粒作用釋放秘密武器——多種蛋白酶，同時(shí)分泌各種趨化因子，誘導(dǎo)其它免疫細(xì)胞進(jìn)入感染部位集中殲滅病原體，整個(gè)過(guò)程快、準(zhǔn)、穩(wěn)，一氣呵成[7]。戰(zhàn)爭(zhēng)過(guò)后，戰(zhàn)場(chǎng)上一片狼藉，如果我們發(fā)現(xiàn)傷口化膿，那就是中性粒細(xì)胞殺傷病原體留下的痕跡。當(dāng)然，由于中性粒細(xì)胞占白細(xì)胞比例不同，其殲滅能力也有差異，比如成年人的正常比例是50%-70%，而6歲以下兒童則為20%-40%，這也就是兒童抵抗病毒的能力低于成年人的原因之一。另外，不同的物種中性粒細(xì)胞的占比也不同，比如馬大約50％，牛、綿羊、實(shí)驗(yàn)性嚙齒動(dòng)物僅20～30％。

疫情緩和，援鄂的醫(yī)療工作者凱旋了。然而，完成殲滅行動(dòng)的中性粒細(xì)胞并沒(méi)有這樣的幸運(yùn)，由于儲(chǔ)存的能量有限，既不能再補(bǔ)充也不能再分裂，因此，中性粒細(xì)胞的壽命很短，在結(jié)締組織僅能存活2～3天。殺死病原體后，中性粒細(xì)胞慢慢變得偏平，粘附于基質(zhì)，靜待最后的綻放。此刻胞內(nèi)顆粒如星星之火開(kāi)始激活，細(xì)胞核染色質(zhì)去濃縮化，分葉核消失，顆粒膜與核膜融合，顆粒內(nèi)蛋白和染色質(zhì)混合，最后，細(xì)胞膜破裂，附著顆粒蛋白的染色質(zhì)纖維被釋放到胞外[8]。猶如煙火般悲壯，華美似蜘蛛俠吐出的絲網(wǎng)。這絲網(wǎng)威力無(wú)比，能捕捉未來(lái)過(guò)路的病原體——這就是本文開(kāi)頭介紹的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)NETs。

隨著對(duì)NETs的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)，NETs參與了多種疾病的病理進(jìn)程，且?guī)缀踉谀[瘤發(fā)展與進(jìn)展的每一個(gè)階段中都發(fā)揮了關(guān)鍵作用。有科學(xué)家認(rèn)為，NETs是一把雙刃劍——它的功能不僅限于捕捉病原體——已有的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明：NETs形成和清除失衡是誘發(fā)自身免疫性疾病的原因之一，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白塞氏病等[9-10]。另外有報(bào)道NETs細(xì)胞外DNA具有細(xì)胞毒性和血栓形成效應(yīng)，是炎癥和血栓形成的橋梁[11]。不過(guò)，對(duì)NETs在免疫、炎癥、血栓、癌癥中的病理生理作用的認(rèn)知，為針對(duì)NETs的靶向抑制物研制以及相關(guān)疾病的治療提供了一個(gè)嶄新的方向。

小體積，大潛能

隨著人類(lèi)對(duì)中性粒細(xì)胞的認(rèn)知不斷加深，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞不僅是一個(gè)“鋼鐵直男”，而且是一個(gè)“大暖男”：它可以與T細(xì)胞相互作用，促進(jìn)血管生長(zhǎng)，確保胎盤(pán)的正常發(fā)育，呵護(hù)著每個(gè)孕媽媽。遺憾的是，患有先兆子癇的女性的中性粒細(xì)胞則不能與T細(xì)胞相互作用，孕期會(huì)出現(xiàn)頭痛、眼花、惡心、嘔吐、上腹不適等癥狀[12]。倫敦大學(xué)瑪麗皇后學(xué)院的Nadkarni等人通過(guò)相關(guān)研究證實(shí)，中性粒細(xì)胞有望成為一種妊娠并發(fā)癥的潛在治療靶點(diǎn)[13]。

對(duì)過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘的患者來(lái)說(shuō)，中性粒細(xì)胞也是重要的救兵。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院、蘇格蘭格拉斯哥大學(xué)、西班牙瓦倫西亞大學(xué)和比森癌癥研究所的研究人員以HDM（屋塵螨）誘導(dǎo)的過(guò)敏性氣道疾病為模型，證實(shí)當(dāng)中性粒細(xì)胞耗竭后，會(huì)誘發(fā)輔助性T細(xì)胞2型（Th2）炎癥，導(dǎo)致上皮重塑，加劇氣道阻力，并發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞在限制TH2過(guò)敏性氣道炎癥中發(fā)揮著意想不到的調(diào)節(jié)作用[14]。

遺憾的是，如果中性粒細(xì)胞在錯(cuò)誤的地方或錯(cuò)誤的時(shí)間被激活，就會(huì)變成“黑蜘蛛”。原本用來(lái)消滅入侵病原體的機(jī)制同樣會(huì)破壞健康的組織，比如中性粒細(xì)胞會(huì)通過(guò)誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞死亡進(jìn)而加重動(dòng)脈粥樣硬化[15]。此外，在急性主動(dòng)脈夾層發(fā)生后，中性粒細(xì)胞會(huì)大量增殖，釋放IL-6（白介素6）和MMP-9（基質(zhì)金屬蛋白酶9），促進(jìn)急性主動(dòng)脈夾層發(fā)生之后的外膜炎癥反應(yīng)進(jìn)程，最終導(dǎo)致夾層的擴(kuò)展和破裂[16]。

隨著疫情全球蔓延暴發(fā)，多國(guó)家、多領(lǐng)域的科學(xué)家都投入新型冠狀病毒的研究，來(lái)自武漢大學(xué)中南醫(yī)院的最新研究結(jié)果首次披露了死亡患者的病程特征，發(fā)現(xiàn)死亡患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)增加，提示病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴引起嗜中性粒細(xì)胞的增多，相關(guān)研究于2月7日在線發(fā)表在JAMA雜志上[17]。還有很多一線專(zhuān)家通過(guò)分析新冠肺炎患者的臨床特征，一致發(fā)現(xiàn)肺炎患者，特別是重癥肺炎患者，他們的眾多炎癥因子（如IL-6、TNF等）顯著增高[18] 。也就是說(shuō)， 這些因子的急劇增多引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴始終是冠狀病毒及其他嚴(yán)重感染患者疾病進(jìn)展及死亡的重要推手之一，其中免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞）快速增殖并高度活化是主要的原因，而中性粒細(xì)胞也參與了這些因子的釋放與發(fā)生過(guò)程，但具體的機(jī)制還需要進(jìn)一步深入的研究。

不過(guò)，西班牙馬德里國(guó)立心血管病研究中心 (CNIC) 的科學(xué)家們最近發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞擁有一種特殊的修復(fù)系統(tǒng)，可以逐漸降低它們發(fā)動(dòng)毒性攻擊的能力。另外，隨著年齡的增長(zhǎng)，中性粒細(xì)胞會(huì)在損害健康組織之前通過(guò)這一修復(fù)系統(tǒng)消除顆粒中的有毒物質(zhì)，使攻擊性能力喪失，堪比一場(chǎng)“紅與黑蜘蛛俠”的較量。

I’ll Chase “COVID-19” Away

中性粒細(xì)胞作為人類(lèi)最豐富的循環(huán)免疫細(xì)胞，當(dāng)病原體威脅我們機(jī)體時(shí)，它們?nèi)缤┲雮b，第一個(gè)到達(dá)感染或炎癥的“一線”，消除問(wèn)題根源，并竭盡一生守住人體的第一道防御線，就像歌里唱的那樣：

Dear my host:

I see your monsters, I see your pain.

I know your problems，I'll chase them away

I'll be your lighthouse I'll make it okay

And I'll be here like you were for me

So just trust me，let me in！

You've got the chance to see the light

I am neutrophil.

參考文獻(xiàn)

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