世界之大，無奇不有，前有衰老的大腦會發(fā)光，今有衰老的細(xì)胞會“炸毛”。

熟悉抗衰的友友們一定知道，senolytics（清除衰老細(xì)胞）這種重要的抗衰手段。還在為如何精確找到要清除的衰老細(xì)胞而煩惱？更直觀的方法出現(xiàn)了：或許，細(xì)胞群里，“嚇得”渾身“炸毛”的那一個，就是我們要找的衰老細(xì)胞！

近日，來自梅奧診所的華人教授團(tuán)隊(duì)在生物學(xué)頂刊《Nature》子刊上發(fā)表研究論文，展示了細(xì)胞在應(yīng)激誘導(dǎo)的衰老過程中“炸毛”的現(xiàn)象，并解釋了這種現(xiàn)象的深層機(jī)制，并為清除衰老細(xì)胞的抗衰方法提供了新思路[1]。

說到“炸毛”，是不是想到了小貓咪的樣子？當(dāng)然了，讓細(xì)胞做到和小貓咪一樣程度的炸毛實(shí)在是太為難細(xì)胞了，真實(shí)的細(xì)胞的“炸毛”，其實(shí)是這樣的：

圖注：綠色為纖毛功能蛋白標(biāo)記，紅色為纖毛結(jié)構(gòu)蛋白標(biāo)記，藍(lán)色為細(xì)胞輪廓

沒錯，圖中那些細(xì)細(xì)長長的細(xì)絲狀物，就是這項(xiàng)研究的主角了——細(xì)胞纖毛。

其實(shí)纖毛在正常哺乳動物細(xì)胞中并不少見，幾乎能在所有哺乳動物細(xì)胞中找到[2]，這些纖毛中含有特定的受體和離子通道蛋白，能參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移、分化和生長等[3]。

但是本文中研究的細(xì)胞纖毛明顯不是發(fā)揮正常生理功能的那一種。

研究人員用輻射誘導(dǎo)人胎兒肺成纖維細(xì)胞（MIR-90）衰老，然后給細(xì)胞拍照，就發(fā)現(xiàn)了這種伸縮自如的纖毛（0-6天伸長、6-10天縮短），不像小貓炸毛，倒像是這種：

再換成其他誘導(dǎo)衰老的方法，氧化應(yīng)激啦（過氧化氫刺激），炎性應(yīng)激啦（炎性因子刺激），細(xì)胞都會在衰老的同時雷打不動地伸出長長纖毛。

當(dāng)研究者們通過清除纖毛生成過程中的重要調(diào)節(jié)因子，讓纖毛長不出來，強(qiáng)制不讓細(xì)胞“炸毛”時，他們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞也衰老不起來了！常見的衰老相關(guān)的標(biāo)志如β-半乳糖苷酶、p16、p21等都銷聲匿跡，雖然細(xì)胞硬頂著外界的巨大傷害，但就是堅(jiān)持不衰老。

圖注：左上圖中，藍(lán)色代表β-半乳糖苷酶。從各個衰老指標(biāo)來看，都是“纖毛不成，誓不衰老”

人壓力大了需要情緒的窗口，細(xì)胞壓力大了需要衰老的窗口，看來纖毛就是提供了這么一個窗口，讓細(xì)胞們能在重壓之下從容“退休”。

小小纖毛如何為細(xì)胞打開“衰老之門”？

為了探究這個問題，研究者精密監(jiān)控了細(xì)胞在壓力誘導(dǎo)的衰老過程中的數(shù)十個纖毛生長相關(guān)蛋白，并從中成功捕獲了3個“隨衰而動”的纖毛相關(guān)蛋白：

隨著細(xì)胞的衰老，纖毛功能蛋白ARL3和ARL13B表達(dá)降低[2]，纖毛結(jié)構(gòu)蛋白FBF1表達(dá)增加[4]，其他蛋白無動于衷。

圖注：條帶的深淺代表表達(dá)量的高低，能看出，只有這3種蛋白的表達(dá)發(fā)生了改變

接下來，他們就從這3個蛋白入手，按圖索驥還原出了“纖毛導(dǎo)衰”的真相。

首先，為了確認(rèn)ARL3、ARL13B和FBF1蛋白的變化在衰老過程中的必要性，研究者們從反面出擊，主動改變這三種纖毛蛋白的狀態(tài)，再去給予細(xì)胞壓力，觀察細(xì)胞的變化。

意料之中的是，當(dāng)和觀察到的趨勢相同方向，下調(diào)ARL3和ARL13B，或者上調(diào)FBF1的表達(dá)時，受到壓力的細(xì)胞的衰老表征會變得更明顯，包括β-半乳糖苷酶、衰老相關(guān)分泌表型（SASP）等；而當(dāng)反方向，下調(diào)FBF1的表達(dá)時，細(xì)胞的衰老就會戛然而止。

圖注：圖中藍(lán)色代表衰老標(biāo)志β-半乳糖苷酶，也就是說，藍(lán)色越多，衰老越嚴(yán)重

研究者們還在實(shí)驗(yàn)動物的身上更直觀地驗(yàn)證了這一點(diǎn)。當(dāng)敲除了小鼠體內(nèi)的Fbf1基因，小鼠好像就失去了應(yīng)激壓力誘導(dǎo)衰老的能力。普通小鼠在輻射摧殘下白發(fā)蒼蒼、瘦骨如柴、顫顫巍巍的時候，F(xiàn)bf1基因敲除鼠卻能在輻射中保持年輕力壯。

圖注：同等輻射摧殘下，F(xiàn)bf1基因敲除鼠是多么肥碩啊

但是這三種蛋白具體怎樣調(diào)控細(xì)胞的衰老？這就不得不提到另一個概念：細(xì)胞中的壓力反應(yīng)中樞——PML-NBs（早幼粒細(xì)胞白血病核體）。

能叫“壓力反應(yīng)中樞”，自然是因?yàn)镻ML-NBs能處理細(xì)胞面臨的各種應(yīng)激壓力，并調(diào)節(jié)細(xì)胞對這些細(xì)胞做出各種反應(yīng)。而在這里，PML-NBs其實(shí)就是連接“應(yīng)激壓力”和“衰老”的紐帶，有它在，細(xì)胞才能對輻照啊氧化啊這些應(yīng)激壓力做出反應(yīng)——衰老。

研究者們驚喜地發(fā)現(xiàn)，在外界壓力的誘導(dǎo)下，細(xì)胞里的FBF1蛋白會慢慢轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，跑到“壓力中心樞紐”PML-NBs在細(xì)胞中所處的位置，繼而促進(jìn)PML-NBs的增加，調(diào)控細(xì)胞的衰老。

圖注：綠色代表FBF1，紅色代表PML-NBs，而HYLS1代表纖毛的一個關(guān)鍵蛋白?？梢?，應(yīng)激壓力給到細(xì)胞后，F(xiàn)BF1和PML-NBs在細(xì)胞中的位置高度重合

但是這個過程對FBF1來說并不容易。

它需要和另一種名為UBC9的蛋白相結(jié)合，才能得到一種名為SUMO的蛋白加持，SUMO于FBF1就像是一劑定心丸，加在FBF1蛋白上，能使FBF1蛋白更穩(wěn)定、功能更強(qiáng)大。

在SUMO的幫助下，F(xiàn)BF1才能順利進(jìn)入細(xì)胞核，與作為壓力反應(yīng)中心樞紐的PML-NBs“會師”，然后繼續(xù)開展細(xì)胞衰老大業(yè)。如果外力強(qiáng)行解除了FBF1和SUMO的結(jié)合，則細(xì)胞衰老也會大打折扣。

圖注：SUMO修飾發(fā)揮著一種類似蛋白質(zhì)膠水的作用，能幫助FBF1和PML相互作用

而ARL3和ARL13B又在這個過程中發(fā)揮了什么作用？研究者們發(fā)現(xiàn)，ARL3雖然不直接對衰老過程出手，但能和FBF1競爭與UBC9蛋白結(jié)合的權(quán)利，而ARL13B跟在后面為ARL3助力，賦予ARL3活性和競爭力。

ARL3和FBF1此消彼長，是壓力反應(yīng)中樞控制細(xì)胞衰老的開關(guān)，構(gòu)成一個非常靈敏的ARL-UBC9-FBF1-PML細(xì)胞衰老鏈條。至此，應(yīng)激→纖毛→細(xì)胞衰老的全流程就走通了，完美解釋了衰老細(xì)胞“炸毛”的真相。

圖注：纖毛的3個蛋白對細(xì)胞衰老的調(diào)控鏈條

看完這一整個過程，是不是覺得，纖毛和衰老“相愛”，只是一個意外？要不是有3個“小弟”碰巧在衰老那兒“兼職”，還混進(jìn)了應(yīng)激壓力誘導(dǎo)衰老的“核心”（PML-NBs），哪兒輪得到你纖毛指點(diǎn)細(xì)胞衰老的“江山”？

實(shí)則不然，纖毛和衰老的關(guān)系還真可能是“命中注定”：需要纖毛相關(guān)蛋白才能構(gòu)成的ARL-UBC9-FBF1-PML軸，其實(shí)是為細(xì)胞衰老加上了一個用于精密調(diào)控的“保險栓”。

研究者們根據(jù)經(jīng)驗(yàn)推測，纖毛作為細(xì)胞的通信類細(xì)胞器，專業(yè)感知各種細(xì)胞信號，只有當(dāng)它們感知到細(xì)胞存在無法彌補(bǔ)的損傷后，才會通知小弟ARL3、ARL13B和FBF1，然后才有后續(xù)的“同心戮力，共促衰老”。

也就是說，纖毛參與的這種ARL-UBC9-FBF1-PML軸在為細(xì)胞的衰老過程把關(guān)，有這么個前端在，細(xì)胞也就不能“想衰就衰”，而是“該衰才衰”。

圖注：纖毛感知不可逆損傷后誘導(dǎo)細(xì)胞衰老

而也正因?yàn)椤熬珳?zhǔn)調(diào)控細(xì)胞衰老”的能力，這種在應(yīng)激壓力誘導(dǎo)衰老的過程中生成的纖毛在人類正常的生理功能中也發(fā)揮著重要的作用。因此，細(xì)胞“炸毛”是必要的，是人類進(jìn)化過程中的“奇觀”，也是人體精妙構(gòu)造的表現(xiàn)之一。

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不過，話又說回來了，這項(xiàng)“人體的十萬個奇妙為什么”研究出了展示了“衰老細(xì)胞炸毛”這一合理但神奇的現(xiàn)象，還給抗衰老提供了一條新思路：

之前的衰老細(xì)胞清除藥物如達(dá)沙替尼+槲皮素等大多靶向衰老細(xì)胞中的分子靶標(biāo)[5]，而纖毛作為細(xì)胞應(yīng)激衰老的標(biāo)志之一，在未來的研究中，或許能研究出靶向纖毛的衰老細(xì)胞清除方法呢？

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參考文獻(xiàn)

[1] Ma, X., Zhang, Y., Zhang, Y., Zhang, X., Huang, Y., He, K., Chen, C., Hao, J., Zhao, D., LeBrasseur, N. K., Kirkland, J. L., Chini, E. N., Wei, Q., Ling, K., & Hu, J. (2023). A stress-induced cilium-to-PML-NB route drives senescence initiation. Nature communications, 14(1), 1840. https://doi.org/10.1038/s41467-023-37362-7

[2] Powell, L., Samarakoon, Y. H., Ismail, S., & Sayer, J. A. (2021). ARL3, a small GTPase with a functionally conserved role in primary cilia and immune synapses. Small GTPases, 12(3), 167–176. https://doi.org/10.1080/21541248.2019.1703466

[3] Satir, P., & Christensen, S. T. (2007). Overview of structure and function of mammalian cilia. Annual review of physiology, 69, 377–400. https://doi.org/10.1146/annurev.physiol.69.040705.141236

[4] Wei, Q., Xu, Q., Zhang, Y., Li, Y., Zhang, Q., Hu, Z., Harris, P. C., Torres, V. E., Ling, K., & Hu, J. (2013). Transition fibre protein FBF1 is required for the ciliary entry of assembled intraflagellar transport complexes. Nature communications, 4, 2750. https://doi.org/10.1038/ncomms3750

[5] Kirkland, J. L., & Tchkonia, T. (2020). Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of internal medicine, 288(5), 518–536. https://doi.org/10.1111/joim.13141