基本每個(gè)患者都清楚，靶向耐藥后需要做基因檢測(cè)，采用什么樣本？選擇什么時(shí)間做？很多患者甚至很多醫(yī)生都并不清楚?；蚬局粫?huì)告訴你：“能穿刺就穿刺，穿不了就用血液檢測(cè)。”只要你下了單，業(yè)務(wù)員的業(yè)績(jī)就到手了。但是作為患者，這種流程化的基因檢測(cè)，有一半以上其實(shí)都是“白做”。今天我們就帶大家分析一下具體的原因，并且系統(tǒng)性的梳理一下，肺癌靶向治療耐藥后的基因檢測(cè)，應(yīng)該注意些什么。

一、耐藥是分先后的

靶向治療的耐藥絕大多是緩慢的，幾乎不太可能出現(xiàn)所有病灶同時(shí)大幅度增大、并且全面爆發(fā)的情況，大部分患者都會(huì)出現(xiàn)個(gè)別病灶進(jìn)展超過(guò)20%，部分病灶進(jìn)展不足20%的情況。

從影像學(xué)觀(guān)察來(lái)看，病灶只要有增大，就會(huì)被判斷為耐藥，但是我們并不清楚病灶內(nèi)部會(huì)發(fā)生怎樣的變化。為什么會(huì)出現(xiàn)部分病灶進(jìn)展，但是部分病灶始終不進(jìn)展呢？

人體的每一個(gè)細(xì)胞都有完整的DNA遺傳基因，包括腫瘤組織。在耐藥發(fā)生的時(shí)候，部分基因里面的DNA率先發(fā)生耐藥突變，導(dǎo)致這部分腫瘤組織會(huì)發(fā)生進(jìn)展、增大，但是其他還沒(méi)有發(fā)生這部分耐藥突變的腫瘤組織，可能還并沒(méi)有產(chǎn)生耐藥基因。因此在影像檢查上表現(xiàn)為，部分病灶進(jìn)展的快，另一部分病灶進(jìn)展的慢，甚至是保持穩(wěn)定的。

因此我們得出第一個(gè)結(jié)論：耐藥基因會(huì)更先突變?cè)谀切┯跋裆习l(fā)生進(jìn)展的病灶中。

二、基因檢測(cè)樣本的選擇

大家都知道基因檢測(cè)的標(biāo)本的選取建議，優(yōu)先用組織檢測(cè)，其次用胸水或者腹水，最后選擇血液。

我們這里遇到過(guò)幾例患者，在耐藥后出現(xiàn)較多的胸腔積液，基于胸腔積液做出了基因檢測(cè)，結(jié)果僅有原有突變，或者連原有突變都沒(méi)有了。而利用胸水成功檢測(cè)出耐藥基因突變的患者，占比并不多。

是因?yàn)樾厮畽z測(cè)不準(zhǔn)確嗎？并不是。

剛才提到，耐藥的過(guò)程并不是所有病灶同步耐藥，總有一些部分進(jìn)展的病灶先被觀(guān)測(cè)到，因此這部分病灶里面的耐藥基因的表達(dá)豐度就更為明顯，而其他較為穩(wěn)定的組織并未表現(xiàn)出顯性的耐藥基因。因此胸水檢測(cè)也是如此，胸水的出現(xiàn)的原因有很多，在并沒(méi)有確定胸膜轉(zhuǎn)移進(jìn)展，或者并沒(méi)有確定胸水中含有足夠的癌細(xì)胞的時(shí)候，用胸水作為基因檢測(cè)的樣本并不能檢測(cè)出患者所期望的耐藥突變。甚至連之前的基因突變都可能檢測(cè)不出。

如果考慮用胸水作為靶向耐藥的檢測(cè)樣本，比較穩(wěn)妥的辦法是“在胸水穿刺引流之后，方便觀(guān)察的時(shí)候，通過(guò)CT判斷胸膜轉(zhuǎn)移灶有進(jìn)展的情況下，且胸水中含有足夠的癌細(xì)胞”的情況下，再通過(guò)胸水作為基因檢測(cè)的樣本。

根據(jù)以上案例，我們得到第二個(gè)結(jié)論：靶向耐藥后選擇什么樣本做基因檢測(cè)才是最優(yōu)解，是取決于哪個(gè)病灶發(fā)生了進(jìn)展。

三、如何提高血液檢測(cè)的準(zhǔn)確性

很多人的固有觀(guān)點(diǎn)來(lái)說(shuō)，血液“準(zhǔn)確性”是不如腫瘤組織的，在目前基因檢測(cè)的技術(shù)水平下，這個(gè)結(jié)論確實(shí)是沒(méi)錯(cuò)的。

選擇血液作為檢測(cè)標(biāo)本，往往是迫不得已的，如果是骨轉(zhuǎn)移病灶、腦轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生進(jìn)展，這些病灶是不容易進(jìn)行穿刺活檢的，再或者腫瘤位置不容易穿刺或者患者本身就排斥穿刺手術(shù)的情況，那么血液檢測(cè)可能就是唯一的選擇了。

大家知道，血液檢測(cè)的檢出率的高低，取決于血液中游離DNA的濃度，之前我們寫(xiě)過(guò)一篇文章“耐藥是一個(gè)“過(guò)程”，而不是一個(gè)“事件”。肺癌耐藥應(yīng)該如何處理？”如果在耐藥的初期，剛開(kāi)始產(chǎn)生一點(diǎn)緩慢的耐藥或者進(jìn)展，甚至只是在腫瘤標(biāo)記物上有上漲，腫瘤本身還沒(méi)有變化的時(shí)候，血液中的游離DNA的濃度是非常低的，這個(gè)時(shí)候用血液樣本做基因檢測(cè)，檢出率自然很低。

因此我們之前給過(guò)大家一個(gè)建議，如果出現(xiàn)了緩慢耐藥且不方便直接對(duì)進(jìn)展病灶穿刺，就可以先通過(guò)加量的方式維持治療，一部分患者在耐藥基因還沒(méi)有完全表達(dá)出來(lái)的時(shí)候，通過(guò)加量的方式仍然能夠維持相當(dāng)一段時(shí)間的穩(wěn)定期，他的原理就是耐藥基因只是會(huì)減緩原靶向藥的藥物濃度，但不會(huì)徹底改變?cè)?qū)動(dòng)基因。而當(dāng)加量使用后病情再次進(jìn)展的時(shí)候，說(shuō)明耐藥基因已經(jīng)逐步表達(dá)的更明顯，血液中游離DNA的濃度也相應(yīng)升高，這個(gè)時(shí)候用血液做基因檢測(cè)，相對(duì)更容易被檢測(cè)出。

因此我們得到第三個(gè)結(jié)論：如果一定要用血液來(lái)作為樣本，不妨緩緩再做基因檢測(cè)，或許能提高耐藥基因的檢出率。

總結(jié)：

今天其實(shí)我們主要說(shuō)的內(nèi)容實(shí)際上就是一個(gè)事情，耐藥之后應(yīng)該怎么做基因檢測(cè)，才能檢測(cè)的更加準(zhǔn)確？

1、如果你用的是組織穿刺來(lái)檢測(cè)，建議穿刺正在發(fā)生進(jìn)展的病灶，而不推薦選擇穩(wěn)定未進(jìn)展的病灶。

2、如果用的是血液，建議可以先把原靶向方案加量，如果加量后繼續(xù)耐藥，再去做基因檢測(cè)，或許會(huì)提高檢出率。

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