關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》

無(wú)菌藥品等5個(gè)附錄的公告

2011年02月24日 發(fā)布

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

公告

2011年　第16號(hào)

關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》

無(wú)菌藥品等5個(gè)附錄的公告有關(guān)管理事宜的公告

根據(jù)衛(wèi)生部令第79號(hào)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第三百一十條規(guī)定，現(xiàn)發(fā)布無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品及中藥制劑等5個(gè)附錄，作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》配套文件，自2011年3月1日起施行。

特此公告。

????附件：

????1．無(wú)菌藥品；2．原料藥；3．生物制品；4．血液制品；5．中藥制劑。

????????????????????????????????????國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 ???????????????????????????????????二○一一年二月二十四日

附錄1：

無(wú)菌藥品

第一章 ?范圍

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?

第一條??無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥。

第二條??本附錄適用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程。

第二章 ?原則

第三條??無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無(wú)菌檢查）。

第四條??無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類(lèi)：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。

第五條??無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過(guò)氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。

第六條??物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進(jìn)行。

第七條??應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無(wú)菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微粒或微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

第三章 ?潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)

第八條 ?潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。

第九條??無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：

A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。

B級(jí)：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級(jí)和D級(jí)：指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：

?

潔凈度

級(jí)別

懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米

靜態(tài)

動(dòng)態(tài)(3)

≥0.5μm

≥5.0μm(2)

≥0.5μm

≥5.0μm

A級(jí)

3520

20

3520

20?

B級(jí)

3520

29

352000

2900

C級(jí)

352000

2900

3520000

29000

D級(jí)

3520000

29000

不作規(guī)定

不作規(guī)定

注：

（1）為確認(rèn)A級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。A級(jí)潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對(duì)于C級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級(jí)別分別為ISO 7和ISO 8。對(duì)于D級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 8。測(cè)試方法可參照ISO14644-1。

（2）在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。

（3）動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行，證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。?

第十條??應(yīng)當(dāng)按以下要求對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：

（一）根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。

（二）在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。生產(chǎn)過(guò)程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。

（三）在B級(jí)潔凈區(qū)可采用與A級(jí)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。可根據(jù)B級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰A級(jí)潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。

（四）懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。

（五）日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。

（六）在A級(jí)潔凈區(qū)和B級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 μm的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。

（七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。

（八）應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)C級(jí)潔凈區(qū)和D級(jí)潔凈區(qū)（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。

（九）應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。

第十一條??應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。

對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。

?

?

潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(1)如下：

潔凈度

級(jí)別

浮游菌

cfu/m3

沉降菌（f90mm）

cfu /4小時(shí)(2)

表面微生物

接觸（f55mm）

cfu /碟

5指手套

cfu /手套

A級(jí)

<1

<1

<1

<1

B級(jí)

10

5

5

5

C級(jí)

100

50

25

－

D級(jí)

200

100

50

－

注：

（1）表中各數(shù)值均為平均值。

（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。

????第十二條?應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。

????第十三條?無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。

潔凈度級(jí)別

最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例

C級(jí)背景下的局部A級(jí)

高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）

C級(jí)

1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；

2.高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過(guò)濾；

3.眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；

4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。

D級(jí)

1.軋蓋；

2.灌裝前物料的準(zhǔn)備；

3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過(guò)濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。

????注：

（1）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；

（2）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。

潔凈度級(jí)別

非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例

B級(jí)背景下的A級(jí)

1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；

2.灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；

3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；

4.無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝。

B級(jí)

1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；

2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。

C級(jí)

1.灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；

2.產(chǎn)品的過(guò)濾。

D級(jí)

直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。

???

?注：

（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。

（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。

第四章 ?隔離操作技術(shù)

第十四條??高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門(mén)或雙門(mén)，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。

物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。

隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用，無(wú)菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)潔凈區(qū)。

第十五條??隔離操作器只有經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)后方可投入使用。確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。

第十六條??隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)。

第五章 ?吹灌封技術(shù)

第十七條??用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級(jí)潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。

第十八條??因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開(kāi)始前設(shè)備的無(wú)菌裝配。

第六章 ?人員

第十九條??潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無(wú)菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。

第二十條??凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）應(yīng)當(dāng)定期培訓(xùn)，使無(wú)菌藥品的操作符合要求。培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)。未受培訓(xùn)的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。

第二十一條??從事動(dòng)物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無(wú)關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不得進(jìn)入無(wú)菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時(shí)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)的人員凈化操作規(guī)程。

第二十二條 ?從事無(wú)菌藥品生產(chǎn)的員工應(yīng)當(dāng)隨時(shí)報(bào)告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括污染的類(lèi)型和程度。當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大時(shí)，應(yīng)當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?/p>

第二十三條??應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對(duì)潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。

第二十四條??工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：

D級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。

C級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開(kāi)的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐住９ぷ鞣?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。

A/B級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無(wú)顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。

第二十五條??個(gè)人外衣不得帶入通向B級(jí)或C級(jí)潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入A/B級(jí)潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)更換無(wú)菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測(cè)結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和手套。

第二十六條??潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶有污染物，不會(huì)污染潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置。

第七章 ?廠房

第二十七條??潔凈廠房的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。B級(jí)潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。

第二十八條??為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位。門(mén)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)便于清潔。

第二十九條??無(wú)菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。

第三十條 ?應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室，使更衣的不同階段分開(kāi)，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開(kāi)潔凈區(qū)的更衣間分開(kāi)設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。

第三十一條 ?氣鎖間兩側(cè)的門(mén)不得同時(shí)打開(kāi)。可采用連鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門(mén)同時(shí)打開(kāi)。

第三十二條??在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過(guò)適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周?chē)图?jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。

應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。

當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時(shí)，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。必要時(shí)，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過(guò)濾器）。

第三十三條??應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）。

第三十四條??應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。

第三十五條??軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不利影響。

第八章 ?設(shè)備

第三十六條??除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在A/B級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。

第三十七條??生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝，應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。

第三十八條??無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。因故停機(jī)再次開(kāi)啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。

第三十九條??在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時(shí)，如潔凈度或無(wú)菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)當(dāng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測(cè)合格方可重新開(kāi)始生產(chǎn)操作。

第四十條??關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，并進(jìn)行計(jì)劃性維護(hù)，經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。

第四十一條??過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過(guò)濾器。過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。

第四十二條??進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮?dú)?，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性。

第九章 ?消毒

第四十三條??應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類(lèi)應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。

第四十四條??應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過(guò)規(guī)定時(shí)限。A/B級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無(wú)菌的或經(jīng)無(wú)菌處理的消毒劑和清潔劑。

第四十五條??必要時(shí)，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留水平。

第十章 ?生產(chǎn)管理

第四十六條 ?生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。

第四十七條??無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。

應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無(wú)菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。

培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)。空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。

培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：

（一）灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品。

（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：

1.有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；

2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。

（三）灌裝數(shù)量超過(guò)10000支時(shí)：

1.有1支污染，需調(diào)查；

2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。

（四）發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。

第四十八條??應(yīng)當(dāng)采取措施保證驗(yàn)證不能對(duì)生產(chǎn)造成不良影響。

第四十九條??無(wú)菌原料藥精制、無(wú)菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第五十條??必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。

第五十一條??當(dāng)無(wú)菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動(dòng)。應(yīng)當(dāng)減少人員走動(dòng)，避免劇烈活動(dòng)散發(fā)過(guò)多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。

第五十二條??應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。

第五十三條 ?潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無(wú)菌生產(chǎn)的過(guò)程中，不得使用此類(lèi)容器和物料。

第五十四條??應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。

第五十五條??最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)避免被再次污染。

第五十六條??應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。

第五十七條 ?應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開(kāi)始配制到滅菌（或除菌過(guò)濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。

第五十八條 ?應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。

第五十九條??無(wú)菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過(guò)雙扉滅菌柜進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。

第六十條??除另有規(guī)定外，無(wú)菌藥品批次劃分的原則：

（一）大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；

（二）粉針劑以一批無(wú)菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均 ?質(zhì)產(chǎn)品為一批；

（三）凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；

（四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

第十一章 ?滅菌工藝

第六十一條 ?無(wú)菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無(wú)菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。

對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無(wú)菌生產(chǎn)操作或過(guò)濾除菌的替代方法。

第六十二條??可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過(guò)濾除菌的方式進(jìn)行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

第六十三條??任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測(cè)手段和生物指示劑，驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了滅菌效果。

第六十四條??應(yīng)當(dāng)定期對(duì)滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）。設(shè)備重大變更后，須進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)保存再驗(yàn)證記錄。

第六十五條 ?所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)保證符合滅菌要求。

第六十六條 ?應(yīng)當(dāng)通過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。

第六十七條 ?應(yīng)當(dāng)按照供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑，并通過(guò)陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)確認(rèn)其質(zhì)量。

使用生物指示劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施，防止由此所致的微生物污染。

第六十八條??應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車(chē)（盤(pán)或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號(hào)并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。

第六十九條??每一次滅菌操作應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。

第十二章 ?滅菌方法

?

第七十條 ?熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

（一）在驗(yàn)證和生產(chǎn)過(guò)程中，用于監(jiān)測(cè)或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過(guò)驗(yàn)證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過(guò)程的時(shí)間-溫度曲線。

采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，保證符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運(yùn)行過(guò)程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過(guò)程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對(duì)照。

（二）可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測(cè)試。

（三）應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)每種裝載方式所需升溫時(shí)間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開(kāi)始計(jì)算滅菌時(shí)間。

（四）應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過(guò)程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過(guò)程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)滅菌或除菌處理。

第七十一條??濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

（一）濕熱滅菌工藝監(jiān)測(cè)的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時(shí)間、溫度或壓力。

腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)測(cè)定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過(guò)程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對(duì)腔室作檢漏測(cè)試。

（二）除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。

????第七十二條??干熱滅菌符合以下要求：

（一）干熱滅菌時(shí)，滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)當(dāng)循環(huán)并保持正壓，阻止非無(wú)菌空氣進(jìn)入。進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器過(guò)濾，高效過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)完整性測(cè)試。

（二）干熱滅菌用于去除熱原時(shí)，驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

????（三）干熱滅菌過(guò)程中的溫度、時(shí)間和腔室內(nèi)、外壓差應(yīng)當(dāng)有記錄。

????第七十三條??輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

????（一）經(jīng)證明對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》和注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求。

????（二）輻射滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)包括輻射劑量、輻射時(shí)間、包裝材質(zhì)、裝載方式，并考察包裝密度變化對(duì)滅菌效果的影響。

????（三）輻射滅菌過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)采用劑量指示劑測(cè)定輻射劑量。

????（四）生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。

????（五）應(yīng)當(dāng)有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個(gè)包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。

????（六）應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn)。

????（七）輻射滅菌應(yīng)當(dāng)有記錄。

????第七十四條??環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

????（一）環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》和注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求。

????（二）滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)能夠證明環(huán)氧乙烷對(duì)產(chǎn)品不會(huì)造成破壞性影響，且針對(duì)不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時(shí)間，能夠保證所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。

????（三）應(yīng)當(dāng)采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對(duì)滅菌效果的影響。

????（四）被滅菌物品達(dá)到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應(yīng)當(dāng)盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。

????（五）每次滅菌時(shí)，應(yīng)當(dāng)將適當(dāng)?shù)?、一定?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān)測(cè)滅菌效果，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。

????（六）每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括完成整個(gè)滅菌過(guò)程的時(shí)間、滅菌過(guò)程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應(yīng)當(dāng)記錄整個(gè)滅菌過(guò)程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。

????（七）滅菌后的物品應(yīng)當(dāng)存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。

????第七十五條??非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

????（一）可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過(guò)濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22μm（更小或相同過(guò)濾效力）的除菌過(guò)濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過(guò)濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來(lái)彌補(bǔ)除菌過(guò)濾的不足。

????（二）應(yīng)當(dāng)采取措施降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝第二只已滅菌的除菌過(guò)濾器再次過(guò)濾藥液，最終的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。

????（三）除菌過(guò)濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。

????（四）過(guò)濾除菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)當(dāng)確定過(guò)濾一定量藥液所需時(shí)間及過(guò)濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。

????（五）同一規(guī)格和型號(hào)的除菌過(guò)濾器使用時(shí)限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，一般不得超過(guò)一個(gè)工作日。

第十三章 ?無(wú)菌藥品的最終處理

第七十六條??小瓶壓塞后應(yīng)當(dāng)盡快完成軋蓋，軋蓋前離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)或房間的，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。

第七十七條??無(wú)菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，避免產(chǎn)品遭受污染。

熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)當(dāng)作100%的檢漏試驗(yàn)，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。

第七十八條??在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，應(yīng)當(dāng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時(shí)間后，檢查其真空度。

第七十九條??應(yīng)當(dāng)逐一對(duì)無(wú)菌藥品的外部污染或其它缺陷進(jìn)行檢查。如采用燈檢法，應(yīng)當(dāng)在符合要求的條件下進(jìn)行檢查，燈檢人員連續(xù)燈檢時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。應(yīng)當(dāng)定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其它檢查方法，該方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，定期檢查設(shè)備的性能并記錄。

第十四章 ?質(zhì)量控制

第八十條??無(wú)菌檢查的取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定，樣品應(yīng)當(dāng)包括微生物污染風(fēng)險(xiǎn)最大的產(chǎn)品。無(wú)菌檢查樣品的取樣至少應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

????（一）無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過(guò)程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品；

????（二）最終滅菌產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)從可能的滅菌冷點(diǎn)處取樣；

????（三）同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，樣品應(yīng)當(dāng)從各個(gè)/次滅菌設(shè)備中抽取。

第十五章 ?術(shù)語(yǔ)

第八十一條?下列術(shù)語(yǔ)含義是:

（一）吹灌封設(shè)備

指將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動(dòng)機(jī)器，可連續(xù)進(jìn)行吹塑、灌裝、密封（簡(jiǎn)稱吹灌封）操作。

（二）動(dòng)態(tài)

指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。

（三）單向流

指空氣朝著同一個(gè)方向，以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動(dòng)。單向流能持續(xù)清除關(guān)鍵操作區(qū)域的顆粒。

（四）隔離操作器

指配備B級(jí)（ISO 5級(jí)）或更高潔凈度級(jí)別的空氣凈化裝置，并能使其內(nèi)部環(huán)境始終與外界環(huán)境（如其所在潔凈室和操作人員）完全隔離的裝置或系統(tǒng)。

（五）靜態(tài)

指所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒，但沒(méi)有生產(chǎn)活動(dòng)且無(wú)操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)。

（六）密封

指將容器或器具用適宜的方式封閉，以防止外部微生物侵入。

?

?

附錄2：

原料藥

第一章?范圍

????第一條??本附錄適用于非無(wú)菌原料藥生產(chǎn)及無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中非無(wú)菌生產(chǎn)工序的操作。

第二條??原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求一致。

第二章 廠房與設(shè)施

第三條??非無(wú)菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。

第四條 ?質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗(yàn)項(xiàng)目的，廠房的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)特別注意防止微生物污染，根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)定用途、工藝要求采取相應(yīng)的控制措施。

第五條??質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。當(dāng)生產(chǎn)操作不影響檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，且檢驗(yàn)操作對(duì)生產(chǎn)也無(wú)不利影響時(shí)，中間控制實(shí)驗(yàn)室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。

第三章 設(shè)備

第六條??設(shè)備所需的潤(rùn)滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等，應(yīng)當(dāng)避免與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。當(dāng)任何偏離上述要求的情況發(fā)生時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估和恰當(dāng)處理，保證對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無(wú)不良影響。

第七條??生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開(kāi)設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)當(dāng)有避免污染的措施。

第八條??使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明設(shè)備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。

第九條??難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)當(dāng)專(zhuān)用。

第十條 ?設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

（一）同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個(gè)批次時(shí)，宜間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔，防止污染物（如降解產(chǎn)物、微生物）的累積。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。

（二）非專(zhuān)用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對(duì)設(shè)備（特別是從粗品精制開(kāi)始的非專(zhuān)用設(shè)備）進(jìn)行徹底的清潔，防止交叉污染。

（三）對(duì)殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定并說(shuō)明理由。

第十一條??非無(wú)菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第四章 ?物料

第十二條 ?進(jìn)廠物料應(yīng)當(dāng)有正確標(biāo)識(shí)，經(jīng)取樣（或檢驗(yàn)合格）后，可與現(xiàn)有的庫(kù)存（如儲(chǔ)槽中的溶劑或物料）混合，經(jīng)放行后混合物料方可使用。應(yīng)當(dāng)有防止將物料錯(cuò)放到現(xiàn)有庫(kù)存中的操作規(guī)程。

第十三條??采用非專(zhuān)用槽車(chē)運(yùn)送的大宗物料，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施避免來(lái)自槽車(chē)所致的交叉污染。

第十四條??大的貯存容器及其所附配件、進(jìn)料管路和出料管路都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。

第十五條??應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來(lái)替代其它項(xiàng)目的測(cè)試。

第十六條??工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場(chǎng)地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。免檢應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由并有正式記錄。

第十七條??應(yīng)當(dāng)對(duì)首次采購(gòu)的最初三批物料全檢合格后，方可對(duì)后續(xù)批次進(jìn)行部分項(xiàng)目的檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性、準(zhǔn)確性。

第十八條?可在室外存放的物料，應(yīng)當(dāng)存放在適當(dāng)容器中，有清晰的標(biāo)識(shí)，并在開(kāi)啟和使用前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)清潔。

第十九條?必要時(shí)（如長(zhǎng)期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中），應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況重新評(píng)估物料的質(zhì)量，確定其適用性。

第五章 驗(yàn)證

?第二十條?應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過(guò)驗(yàn)證證明工藝操作的重現(xiàn)性。

關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。

第二十一條??驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括對(duì)原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要影響的關(guān)鍵操作。

第二十二條 ?驗(yàn)證的方式：

（一）原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一般應(yīng)為前驗(yàn)證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。

（二）如沒(méi)有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對(duì)原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時(shí)，可例外進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適用于下列情況：

1.關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；

2.已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn)；

3.除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問(wèn)題；

4.已明確原料藥的雜質(zhì)情況。

（三）回顧性驗(yàn)證的批次應(yīng)當(dāng)是驗(yàn)證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng)當(dāng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時(shí)，可用留樣檢驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗(yàn)證的補(bǔ)充。

第二十三條??驗(yàn)證計(jì)劃：

（一）應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類(lèi)別決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常采用連續(xù)的三個(gè)合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長(zhǎng)的原料藥生產(chǎn)工藝）。

（二）工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無(wú)關(guān)的參數(shù)（如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)），無(wú)需列入工藝驗(yàn)證中。

（三）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明每種原料藥中的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。

第二十四條??清潔驗(yàn)證：

（一）清潔操作規(guī)程通常應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證一般應(yīng)當(dāng)針對(duì)污染物、所用物料對(duì)原料藥質(zhì)量有最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工藝步驟。

（二）清潔操作規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個(gè)原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來(lái)選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。

（三）清潔驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述需清潔的對(duì)象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗(yàn)方法。該方案還應(yīng)當(dāng)說(shuō)明樣品類(lèi)型（化學(xué)或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標(biāo)識(shí)。專(zhuān)用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。

（四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對(duì)不溶性和可溶性殘留物進(jìn)行檢驗(yàn)。

（五）應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn)證的靈敏度高的分析方法檢測(cè)殘留物或污染物。每種分析方法的檢測(cè)限必須足夠靈敏，能檢測(cè)殘留物或污染物的限度標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)確定分析方法可達(dá)到的回收率。殘留物的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)切實(shí)可行，并根據(jù)最有害的殘留物來(lái)確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來(lái)確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來(lái)確定。

（六）對(duì)需控制熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備清潔驗(yàn)證文件中有詳細(xì)闡述。

（七）清潔操作規(guī)程經(jīng)驗(yàn)證后應(yīng)當(dāng)按驗(yàn)證中設(shè)定的檢驗(yàn)方法定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)，保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。

第六章 文件

第二十五條??企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估情況，確定合理的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第二十六條 ?中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對(duì)質(zhì)量有重要影響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第二十七條??原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括：

（一）所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱。

（二）標(biāo)有名稱和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單。

（三）準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。如果投料量不固定，應(yīng)當(dāng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由，可制定投料量合理變動(dòng)的范圍。

（四）生產(chǎn)地點(diǎn)、主要設(shè)備（型號(hào)及材質(zhì)等）。

（五）生產(chǎn)操作的詳細(xì)說(shuō)明，包括：

1.操作順序；

2.所用工藝參數(shù)的范圍；

3.取樣方法說(shuō)明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

4.完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過(guò)程的時(shí)限（如適用）；

5.按生產(chǎn)階段或時(shí)限計(jì)算的預(yù)期收率范圍；

6.必要時(shí)，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容；

7.可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。

第七章 生產(chǎn)管理

第二十八條??生產(chǎn)操作：

（一）原料應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量的裝置應(yīng)當(dāng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。

（二）如將物料分裝后用于生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)姆盅b容器。分裝容器應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)并標(biāo)明以下內(nèi)容：

1.物料的名稱或代碼；

2.接收批號(hào)或流水號(hào)；

3.分裝容器中物料的重量或數(shù)量；

4.必要時(shí)，標(biāo)明復(fù)驗(yàn)或重新評(píng)估日期。

（三）關(guān)鍵的稱量或分裝操作應(yīng)當(dāng)有復(fù)核或有類(lèi)似的控制手段。使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)當(dāng)核實(shí)所用物料正確無(wú)誤。

（四）應(yīng)當(dāng)將生產(chǎn)過(guò)程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來(lái)確定。應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進(jìn)行調(diào)查，確定偏差對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。

（五）應(yīng)當(dāng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時(shí)限控制的規(guī)定。發(fā)生偏差時(shí)，應(yīng)當(dāng)作記錄并進(jìn)行評(píng)價(jià)。反應(yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來(lái)確定的，則不適用時(shí)限控制。

（六）需進(jìn)一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下存放，確保其適用性。

第二十九條 ?生產(chǎn)的中間控制和取樣：

（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類(lèi)型、工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來(lái)確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類(lèi)型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴(yán)格。

（二）有資質(zhì)的生產(chǎn)部門(mén)人員可進(jìn)行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門(mén)事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。在調(diào)整過(guò)程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。

（三）應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。

（四）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。

第三十條??病毒的去除或滅活：

（一）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程進(jìn)行病毒去除和滅活。

（二）應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，防止病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染。敞口操作區(qū)應(yīng)當(dāng)與其它操作區(qū)分開(kāi)，并設(shè)獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。

（三）同一設(shè)備通常不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的純化操作。如果使用同一設(shè)備，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)那鍧嵑拖敬胧?，防止病毒通過(guò)設(shè)備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。

第三十一條?原料藥或中間產(chǎn)品的混合：

（一）本條中的混合指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過(guò)程。將來(lái)自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進(jìn)行合并，或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。

（二）不得將不合格批次與其它合格批次混合。

（三）擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（四）混合操作可包括：

1.將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；

2.將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。

（五）混合過(guò)程應(yīng)當(dāng)加以控制并有完整記錄，混合后的批次應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn)，確認(rèn)其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（六）混合的批記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次。

（七）物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測(cè)。

（八）混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

（九）混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。

第三十二條?生產(chǎn)批次的劃分原則：

（一）連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

（二）間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

第三十三條??污染的控制：

（一）同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物帶入后續(xù)數(shù)個(gè)批次中的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，也不得對(duì)原料藥的雜質(zhì)分布產(chǎn)生不利影響。

（二）生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)能夠防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。

（三）原料藥精制后的操作，應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。

第三十四條??原料藥或中間產(chǎn)品的包裝：

（一）容器應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥，使其在運(yùn)輸和規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。

（二）應(yīng)當(dāng)對(duì)容器進(jìn)行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時(shí)，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒，確保其適用性。

（三）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)可以重復(fù)使用的容器進(jìn)行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。

（四）應(yīng)當(dāng)對(duì)需外運(yùn)的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當(dāng)?shù)姆庋b措施，便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化。

第八章 不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理

第三十五條 ?不合格的中間產(chǎn)品和原料藥可按第三十六條、第三十七條的要求進(jìn)行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應(yīng)當(dāng)有記錄。

第三十六條??返工：

（一）不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過(guò)濾、層析、粉碎方法。

（二）多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。

（三）除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對(duì)將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評(píng)估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過(guò)度反應(yīng)物的不利影響。

（四）經(jīng)中間控制檢測(cè)表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。

第三十七條 重新加工：

（一）應(yīng)當(dāng)對(duì)重新加工的批次進(jìn)行評(píng)估、檢驗(yàn)及必要的穩(wěn)定性考察，并有完整的文件和記錄，證明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同?？刹捎猛津?yàn)證的方式確定重新加工的操作規(guī)程和預(yù)期結(jié)果。

（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程進(jìn)行重新加工，將重新加工的每個(gè)批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進(jìn)行比較。常規(guī)檢驗(yàn)方法不足以說(shuō)明重新加工批次特性的，還應(yīng)當(dāng)采用其他的方法。

第三十八條?物料和溶劑的回收：

（一）回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（二）溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過(guò)程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。回收的溶劑用于其它品種的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。

（三）未使用過(guò)和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性。

（四）回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì)。

?

第九章質(zhì)量管理

第三十九條??原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括對(duì)雜質(zhì)的控制（如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑）。原料藥有微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素控制要求的，還應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)。

第四十條??按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應(yīng)當(dāng)有雜質(zhì)檔案。雜質(zhì)檔案應(yīng)當(dāng)描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標(biāo)（如保留時(shí)間）、雜質(zhì)含量范圍，以及已確認(rèn)雜質(zhì)的類(lèi)別（如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、溶劑）。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)，從植物或動(dòng)物組織制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布圖。

第四十一條??應(yīng)當(dāng)定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊(cè)申報(bào)資料中的雜質(zhì)檔案，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。

第四十二條??原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察：

（一）穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。

（二）正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。

（三）有效期短的原料藥，在進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加檢驗(yàn)頻次。

第十章 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求

第四十三條??采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)過(guò)程中采取防止物污染的措施。

第四十四條??工藝控制應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容：

（一）工作菌種的維護(hù)。

（二）接種和擴(kuò)增培養(yǎng)的控制。

（三）發(fā)酵過(guò)程中關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控。

（四）菌體生長(zhǎng)、產(chǎn)率的監(jiān)控。

（五）收集和純化工藝過(guò)程需保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥不受污染。

（六）在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段進(jìn)行微生物污染水平監(jiān)控，必要時(shí)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測(cè)。

第四十五條 ?必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證培養(yǎng)基、宿主蛋白、其它與工藝、產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)和污染物的去除效果。

第四十六條??菌種的維護(hù)和記錄的保存：

（一）只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入菌種存放的場(chǎng)所。

（二）菌種的貯存條件應(yīng)當(dāng)能夠保持菌種生長(zhǎng)能力達(dá)到要求水平，并防止污染。

（三）菌種的使用和貯存條件應(yīng)當(dāng)有記錄。

（四）應(yīng)當(dāng)對(duì)菌種定期監(jiān)控，以確定其適用性。

（五）必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行菌種鑒別。

第四十七條??菌種培養(yǎng)或發(fā)酵：

（一）在無(wú)菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體，應(yīng)當(dāng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作的，應(yīng)當(dāng)有控制措施避免污染。

（二）當(dāng)微生物污染對(duì)原料藥質(zhì)量有影響時(shí)，敞口容器的操作應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)目刂骗h(huán)境下進(jìn)行。

（三）操作人員應(yīng)當(dāng)穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng)基時(shí)采取特殊的防護(hù)措施。 ?????????????????????????????????????????????????????????????

（四）應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（如溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓力）進(jìn)行監(jiān)控，保證與規(guī)定的工藝一致。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)菌體生長(zhǎng)、產(chǎn)率進(jìn)行監(jiān)控。

（五）必要時(shí)，發(fā)酵設(shè)備應(yīng)當(dāng)清潔、消毒或滅菌。

（六）菌種培養(yǎng)基使用前應(yīng)當(dāng)滅菌。

（七）應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測(cè)各工序微生物污染的操作規(guī)程，并規(guī)定所采取的措施，包括評(píng)估微生物污染對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定消除污染使設(shè)備恢復(fù)到正常的生產(chǎn)條件。處理被污染的生產(chǎn)物料時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)發(fā)酵過(guò)程中檢出的外源微生物進(jìn)行鑒別，必要時(shí)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

（八）應(yīng)當(dāng)保存所有微生物污染和處理的記錄。

（九）更換品種生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)清潔后的共用設(shè)備進(jìn)行必要的檢測(cè)，將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。

第四十八條??收獲、分離和純化：

（一）收獲步驟中的破碎后除去菌體或菌體碎片、收集菌體組分的操作區(qū)和所用設(shè)備的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)能夠?qū)⑽廴撅L(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。

（二）包括菌體滅活、菌體碎片或培養(yǎng)基組分去除在內(nèi)的收獲及純化，應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取措施減少產(chǎn)品的降解和污染，保證所得產(chǎn)品具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。

（三）分離和純化采用敞口操作的，其環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量。

（四）設(shè)備用于多個(gè)產(chǎn)品的收獲、分離、純化時(shí)，應(yīng)當(dāng)增加相應(yīng)的控制措施，如使用專(zhuān)用的層析介質(zhì)或進(jìn)行額外的檢驗(yàn)。

?

第十一章 術(shù)語(yǔ)

第四十九條??下列術(shù)語(yǔ)含義是：

（一）傳統(tǒng)發(fā)酵

指利用自然界存在的微生物或用傳統(tǒng)方法（如輻照或化學(xué)誘變）改良的微生物來(lái)生產(chǎn)原料藥的工藝。用“傳統(tǒng)發(fā)酵”生產(chǎn)的原料藥通常是小分子產(chǎn)品，如抗生素、氨基酸、維生素和糖類(lèi)。

（二）非無(wú)菌原料藥

法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的原料藥。

（三）關(guān)鍵質(zhì)量屬性

指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。

（四）工藝助劑

在原料藥或中間產(chǎn)品生產(chǎn)中起輔助作用、本身不參與化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)的物料（如助濾劑、活性炭，但不包括溶劑）。

（五）母液

結(jié)晶或分離后剩下的殘留液。

附錄3：

生物制品

第一章 ?范圍

第一條 ?生物制品的制備方法是控制產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。采用下列制備方法的生物制品屬本附錄適用的范圍：

（一）微生物和細(xì)胞培養(yǎng)，包括DNA重組或雜交瘤技術(shù)；

（二）生物組織提取；

（三）通過(guò)胚胎或動(dòng)物體內(nèi)的活生物體繁殖。

第二條??本附錄所指生物制品包括：細(xì)菌類(lèi)疫苗（含類(lèi)毒素）、病毒類(lèi)疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、酶、按藥品管理的體內(nèi)及體外診斷制品，以及其它生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反應(yīng)當(dāng)原、單克隆抗體、抗原抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑及微生態(tài)制劑等。

第三條??生物制品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)符合本附錄要求和國(guó)家相關(guān)規(guī)定。

第二章 ?原則

第四條??生物制品具有以下特殊性，應(yīng)當(dāng)對(duì)生物制品的生產(chǎn)過(guò)程和中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)進(jìn)行特殊控制：

（一）生物制品的生產(chǎn)涉及生物過(guò)程和生物材料，如細(xì)胞培養(yǎng)、活生物體材料提取等。這些生產(chǎn)過(guò)程存在固有的可變性，因而其副產(chǎn)物的范圍和特性也存在可變性，甚至培養(yǎng)過(guò)程中所用的物料也是污染微生物生長(zhǎng)的良好培養(yǎng)基。

（二）生物制品質(zhì)量控制所使用的生物學(xué)分析技術(shù)通常比理化測(cè)定具有更大的可變性。

（三）為提高產(chǎn)品效價(jià)（免疫原性）或維持生物活性，常需在成品中加入佐劑或保護(hù)劑，致使部分檢驗(yàn)項(xiàng)目不能在制成成品后進(jìn)行。

?

?

?

?第三章 ?人員

第五條 ?從事生物制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專(zhuān)業(yè)知識(shí)和安全防護(hù)要求的培訓(xùn)。

第六條??生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。

第七條??應(yīng)當(dāng)對(duì)所生產(chǎn)品種的生物安全進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果，對(duì)生產(chǎn)、維修、檢驗(yàn)、動(dòng)物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員接種相應(yīng)的疫苗，并定期體檢。

第八條??患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有潛在不利影響的人員，均不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行操作或質(zhì)量檢驗(yàn)。

未經(jīng)批準(zhǔn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)操作區(qū)。

第九條??從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的人員應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行肺部X光透視或其它相關(guān)項(xiàng)目健康狀況檢查。

第十條??生產(chǎn)期間，未采用規(guī)定的去污染措施，員工不得從接觸活有機(jī)體或動(dòng)物體的區(qū)域穿越到生產(chǎn)其它產(chǎn)品或處理不同有機(jī)體的區(qū)域中去。

第十一條??從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)當(dāng)與動(dòng)物飼養(yǎng)人員分開(kāi)，不得兼任。

第四章 ?廠房與設(shè)備

第十二條??生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品和生產(chǎn)操作相適應(yīng)，廠房與設(shè)施不應(yīng)對(duì)原料、中間體和成品造成污染。

第十三條??生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)當(dāng)符合特殊要求。

第十四條??生物制品的生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在符合下表中規(guī)定的相應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，未列出的操作可參照下表在適當(dāng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行：

?

潔凈度級(jí)別

生物制品生產(chǎn)操作示例

B級(jí)背景下的局部A級(jí)

附錄一無(wú)菌藥品中非最終滅菌產(chǎn)品規(guī)定的各工序

灌裝前不經(jīng)除菌過(guò)濾的制品其配制、合并等

C級(jí)

體外免疫診斷試劑的陽(yáng)性血清的分裝、抗原與抗體的分裝

D級(jí)

原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒

口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無(wú)菌操作）

酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內(nèi)包裝

第十五條??在生產(chǎn)過(guò)程中使用某些特定活生物體的階段，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性和設(shè)備情況，采取相應(yīng)的預(yù)防交叉污染措施，如使用專(zhuān)用廠房和設(shè)備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。

第十六條??滅活疫苗（包括基因重組疫苗）、類(lèi)毒素和細(xì)菌提取物等產(chǎn)品滅活后，可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。每次分裝后，應(yīng)當(dāng)采取充分的去污染措施，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行滅菌和清洗。

第十七條??卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開(kāi)，生產(chǎn)中涉及活生物的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)專(zhuān)用。

第十八條??致病性芽胞菌操作直至滅活過(guò)程完成前應(yīng)當(dāng)使用專(zhuān)用設(shè)施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專(zhuān)用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。

第十九條??其它種類(lèi)芽孢菌產(chǎn)品，在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí)，在任何時(shí)間只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品。

第二十條 ?使用密閉系統(tǒng)進(jìn)行生物發(fā)酵的可以在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA制品。

第二十一條??無(wú)菌制劑生產(chǎn)加工區(qū)域應(yīng)當(dāng)符合潔凈度級(jí)別要求，并保持相對(duì)正壓；操作有致病作用的微生物應(yīng)當(dāng)在專(zhuān)門(mén)的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，并保持相對(duì)負(fù)壓；采用無(wú)菌工藝處理病原體的負(fù)壓區(qū)或生物安全柜，其周?chē)h(huán)境應(yīng)當(dāng)是相對(duì)正壓的潔凈區(qū)。

第二十二條??有菌（毒）操作區(qū)應(yīng)當(dāng)有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來(lái)自危險(xiǎn)度為二類(lèi)以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過(guò)除菌過(guò)濾器排放，濾器的性能應(yīng)當(dāng)定期檢查。

第二十三條??用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)當(dāng)便于清潔和去污染，清潔和去污染的有效性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

第二十四條??用于活生物體培養(yǎng)的設(shè)備應(yīng)當(dāng)能夠防止培養(yǎng)物受到外源污染。

第二十五條??管道系統(tǒng)、閥門(mén)和呼吸過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)便于清潔和滅菌。宜采用在線清潔、在線滅菌系統(tǒng)。密閉容器（如發(fā)酵罐）的閥門(mén)應(yīng)當(dāng)能用蒸汽滅菌。呼吸過(guò)濾器應(yīng)為疏水性材質(zhì)，且使用效期應(yīng)當(dāng)經(jīng)驗(yàn)證。

第二十六條??應(yīng)當(dāng)定期確認(rèn)涉及菌毒種或產(chǎn)品直接暴露的隔離、封閉系統(tǒng)無(wú)泄漏風(fēng)險(xiǎn)。

第二十七條??生產(chǎn)過(guò)程中被病原體污染的物品和設(shè)備應(yīng)當(dāng)與未使用的滅菌物品和設(shè)備分開(kāi)，并有明顯標(biāo)志。

第二十八條??在生產(chǎn)過(guò)程中，如需要稱量某些添加劑或成分（如緩沖液），生產(chǎn)區(qū)域可存放少量物料。

第二十九條??潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置的冷庫(kù)和恒溫室，應(yīng)當(dāng)采取有效的隔離和防止污染的措施，避免對(duì)生產(chǎn)區(qū)造成污染。

?

第五章 ?動(dòng)物房及相關(guān)事項(xiàng)

第三十條 ?用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物房、質(zhì)量檢定動(dòng)物房、生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)各自分開(kāi)。動(dòng)物房的設(shè)計(jì)、建造及動(dòng)物飼養(yǎng)管理要求等，應(yīng)當(dāng)符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理的相關(guān)規(guī)定。

第三十一條??應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)及檢驗(yàn)用動(dòng)物的健康狀況進(jìn)行監(jiān)控并有相應(yīng)詳細(xì)記錄，內(nèi)容至少包括動(dòng)物來(lái)源、動(dòng)物繁殖和飼養(yǎng)條件、動(dòng)物健康情況等。

第三十二條??生產(chǎn)和檢定用動(dòng)物應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》的要求。

第六章 ?生產(chǎn)管理

第三十三條??當(dāng)原輔料的檢驗(yàn)周期較長(zhǎng)時(shí)，允許檢驗(yàn)完成前投入使用，但只有全部檢驗(yàn)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，成品才能放行。

第三十四條??生產(chǎn)和檢定用細(xì)胞需建立完善的細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)（原始細(xì)胞庫(kù)、主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)）。細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)的建立、維護(hù)和檢定應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》的要求。

第三十五條 ?生產(chǎn)和檢定用菌毒種應(yīng)當(dāng)建立完善的種子批系統(tǒng)（原始種子批、主代種子批和工作種子批）。菌毒種種子批系統(tǒng)的建立、維護(hù)、保存和檢定應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》的要求。

第三十六條 ?應(yīng)當(dāng)通過(guò)連續(xù)批次產(chǎn)品的一致性確認(rèn)種子批、細(xì)胞庫(kù)的適用性。種子批和細(xì)胞庫(kù)建立、保存和使用的方式，應(yīng)當(dāng)能夠避免污染或變異的風(fēng)險(xiǎn)。

第三十七條??種子批或細(xì)胞庫(kù)和成品之間的傳代數(shù)目（倍增次數(shù)、傳代次數(shù)）應(yīng)當(dāng)與已批準(zhǔn)注冊(cè)資料中的規(guī)定一致，不應(yīng)隨生產(chǎn)規(guī)模變化而改變。

第三十八條??應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)受控環(huán)境下建立種子批和細(xì)胞庫(kù)，以保護(hù)種子批、細(xì)胞庫(kù)以及操作人員。在建立種子批和細(xì)胞庫(kù)的過(guò)程中，操作人員不得在同一區(qū)域同時(shí)處理不同活性或具有傳染性的物料（如病毒、細(xì)胞系或細(xì)胞株）。

第三十九條??在指定人員的監(jiān)督下，經(jīng)批準(zhǔn)的人員才能進(jìn)行種子批和細(xì)胞庫(kù)操作。未經(jīng)批準(zhǔn)不得接觸種子批和細(xì)胞庫(kù)。

第四十條??種子批與細(xì)胞庫(kù)的來(lái)源、制備、貯存及其穩(wěn)定性和復(fù)蘇情況應(yīng)當(dāng)有記錄。儲(chǔ)藏容器應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)溫度下保存，并有明確的標(biāo)簽。冷藏庫(kù)的溫度應(yīng)當(dāng)有連續(xù)記錄，液氮貯存條件應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應(yīng)記錄。庫(kù)存臺(tái)帳應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期保存。

第四十一條??不同種子批或細(xì)胞庫(kù)的貯存方式應(yīng)當(dāng)能夠防止差錯(cuò)、混淆或交叉污染。生產(chǎn)用種子批、細(xì)胞庫(kù)應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的貯存條件下在不同地點(diǎn)分別保存，避免丟失。

第四十二條??在貯存期間，主代種子批和工作種子批儲(chǔ)存條件應(yīng)當(dāng)一致；主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)的儲(chǔ)存條件應(yīng)當(dāng)一致。一旦取出使用，不得再返回庫(kù)內(nèi)貯存。

第四十三條??應(yīng)當(dāng)按照《中華人民共和國(guó)藥典》中的“生物制品分批規(guī)程”對(duì)生物制品分批并編制批號(hào)。

第四十四條??應(yīng)當(dāng)進(jìn)行培養(yǎng)基適用性檢查試驗(yàn)。培養(yǎng)基中不得添加未經(jīng)批準(zhǔn)的物質(zhì)。

第四十五條 ?向發(fā)酵罐或其它容器中加料或從中取樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)檢查并確保管路連接正確，并在嚴(yán)格控制的條件下進(jìn)行，確保不發(fā)生污染和差錯(cuò)。

第四十六條??應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品的離心或混合操作采取隔離措施，防止操作過(guò)程中產(chǎn)生的懸浮微粒導(dǎo)致的活性微生物擴(kuò)散。

第四十七條??培養(yǎng)基宜在線滅菌。向發(fā)酵罐或反應(yīng)罐中通氣以及添加培養(yǎng)基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過(guò)濾器宜在線滅菌。

第四十八條??應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝進(jìn)行病毒去除或滅活處理，操作過(guò)程中應(yīng)當(dāng)采取措施防止已處理的產(chǎn)品被再次污染。

第四十九條??使用二類(lèi)以上病原體進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，對(duì)產(chǎn)生的污物和可疑污染物品應(yīng)當(dāng)在原位消毒，完全滅活后方可移出工作區(qū)。

第五十條??不同產(chǎn)品的純化應(yīng)當(dāng)分別使用專(zhuān)用的層析分離柱。不同批次之間，應(yīng)當(dāng)對(duì)層析分離柱進(jìn)行清潔或滅菌。不得將同一層析分離柱用于生產(chǎn)的不同階段。應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定層析分離柱的合格標(biāo)準(zhǔn)、清潔或滅菌方法及使用壽命。層析分離柱的保存和再生應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

第五十一條??對(duì)用于實(shí)驗(yàn)取樣、檢測(cè)或日常監(jiān)測(cè)（如空氣采樣器）的用具和設(shè)備，應(yīng)當(dāng)制定嚴(yán)格的清潔和消毒操作規(guī)程，避免交叉污染。應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)程度對(duì)用具或設(shè)備進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)做到專(zhuān)物專(zhuān)區(qū)專(zhuān)用。

第七章 質(zhì)量管理

第五十二條??應(yīng)當(dāng)按照《中華人民共和國(guó)藥典》或國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)生物制品原輔料、中間產(chǎn)品、原液及成品進(jìn)行檢定。

第五十三條 ?中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段完成，當(dāng)檢驗(yàn)周期較長(zhǎng)時(shí)，可先進(jìn)行后續(xù)工藝生產(chǎn)，待檢驗(yàn)合格后方可放行成品。

第五十四條??必要時(shí)，中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)留樣，以滿足復(fù)試或?qū)χ虚g控制確認(rèn)的需要，留樣數(shù)量應(yīng)當(dāng)充足，并在適宜條件下貯存。

第五十五條??應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中某些工藝（如發(fā)酵工藝）的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控，連續(xù)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)納入批記錄。

第五十六條 ?采用連續(xù)培養(yǎng)工藝（如微載體培養(yǎng)）生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)工藝特點(diǎn)制定相應(yīng)的質(zhì)量控制要求。

?

第八章 術(shù)語(yǔ)

第五十七條??下列術(shù)語(yǔ)含義是：

(一)原料

指生物制品生產(chǎn)過(guò)程中使用的所有生物材料和化學(xué)材料，不包括輔料。

(二)輔料

指生物制品在配制過(guò)程中所使用的輔助材料，如佐劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等。

附錄4：

血液制品

第一章 ?范圍

第一條??本附錄中的血液制品特指人血漿蛋白類(lèi)制品。本附錄的規(guī)定適用于人血液制品的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存、發(fā)放和運(yùn)輸。

第二條 ?本附錄中的血液制品生產(chǎn)包括從原料血漿接收、入庫(kù)貯存、復(fù)檢、血漿分離、血液制品制備、檢定到成品入庫(kù)的全過(guò)程。

第三條 ?生產(chǎn)血液制品用原料血漿的采集、檢驗(yàn)、貯存和運(yùn)輸應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》中“血液制品生產(chǎn)用人血漿”的規(guī)定和衛(wèi)生部《單采血漿站質(zhì)量管理規(guī)范》。

第四條??血液制品的管理還應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家相關(guān)規(guī)定。

第二章 ?原則

第五條??原料血漿可能含有經(jīng)血液傳播疾病的病原體（如HIV、HBV、HCV），為確保產(chǎn)品的安全性，必須確保原料血漿的質(zhì)量和來(lái)源的合法性，必須對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格控制，特別是病毒的去除和/或滅活工序，必須對(duì)原輔料及產(chǎn)品進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制。

?第三章 ?人員

第六條??企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有血液制品專(zhuān)業(yè)知識(shí)，并經(jīng)過(guò)相關(guān)法律知識(shí)的培訓(xùn)。

第七條??生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)（如微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)等），至少具有三年從事血液制品生產(chǎn)或質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

第八條 ?質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)（如微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)等），至少具有五年血液制品生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從事過(guò)血液制品質(zhì)量保證、質(zhì)量控制等相關(guān)工作。

第九條??從事血液制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)生物安全防護(hù)的培訓(xùn)，尤其是經(jīng)過(guò)預(yù)防經(jīng)血液傳播疾病方面的知識(shí)培訓(xùn)。

第十條??從事血液制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員應(yīng)當(dāng)接種預(yù)防經(jīng)血液傳播疾病的疫苗。

第四章 ?廠房與設(shè)備

第十一條??血液制品的生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)為獨(dú)立建筑物，不得與其它藥品共用，并使用專(zhuān)用的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

第十二條??原料血漿、血液制品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)符合國(guó)務(wù)院《病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理?xiàng)l例》、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《實(shí)驗(yàn)室生物安全通用要求》的有關(guān)規(guī)定。

第十三條??原料血漿檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)獨(dú)立設(shè)置，使用專(zhuān)用檢驗(yàn)設(shè)備，并應(yīng)當(dāng)有原位滅活或消毒的設(shè)備。如有空調(diào)系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)獨(dú)立設(shè)置。

第十四條 ?原料血漿破袋、合并、分離、提取、分裝前的巴氏滅活等工序至少在D級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。

第十五條??血漿融漿區(qū)域、組分分離區(qū)域以及病毒滅活后生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)彼此分開(kāi)，生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)專(zhuān)用，各區(qū)域應(yīng)當(dāng)有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。 ????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????

第十六條??血液制品生產(chǎn)中，應(yīng)當(dāng)采取措施防止病毒去除和/或滅活前、后制品的交叉污染，病毒去除和/或滅活后的制品應(yīng)當(dāng)使用隔離的專(zhuān)用生產(chǎn)區(qū)域與設(shè)備，并使用獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。

第五章 ?原料血漿

第十七條 ?企業(yè)對(duì)每批接收的原料血漿，應(yīng)當(dāng)檢查以下各項(xiàng)內(nèi)容：

（一）原料血漿采集單位與法定部門(mén)批準(zhǔn)的單采血漿站一致；

（二）運(yùn)輸過(guò)程中的溫度監(jiān)控記錄完整，溫度符合要求；

（三）血漿袋的包裝完整無(wú)破損；

（四）血漿袋上的標(biāo)簽內(nèi)容完整，至少含有供血漿者姓名、卡號(hào)、血型、血漿編號(hào)、采血漿日期、血漿重量及單采血漿站名稱等信息；

（五）血漿的檢測(cè)符合要求，并附檢測(cè)報(bào)告。

第十八條??原料血漿接收后，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)每一人份血漿進(jìn)行全面復(fù)檢，并有復(fù)檢記錄。原料血漿的質(zhì)量應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》相關(guān)要求。復(fù)檢不合格的原料血漿應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定銷(xiāo)毀，不得用于投料生產(chǎn)。

第十九條 ?原料血漿檢疫期應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)規(guī)定。

第二十條??投產(chǎn)使用前，應(yīng)當(dāng)對(duì)每批放行的原料血漿進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：

（一）原料血漿采集單位與法定部門(mén)批準(zhǔn)的單采血漿站一致。

（二）運(yùn)輸、貯存過(guò)程中的溫度監(jiān)控記錄完整，溫度符合要求。運(yùn)輸、貯存過(guò)程中出現(xiàn)的溫度偏差，按照偏差處理規(guī)程進(jìn)行處理，并有相關(guān)記錄。

（三）采用經(jīng)批準(zhǔn)的體外診斷試劑對(duì)每袋血漿進(jìn)行復(fù)檢并符合要求。

（四）已達(dá)到檢疫期所要求的貯存時(shí)限。

（五）血漿袋破損或復(fù)檢不合格的血漿已剔除并按規(guī)定處理。

第二十一條??企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立原料血漿的追溯系統(tǒng)，確保每份血漿可追溯至供血漿者，并可向前追溯到供血漿者最后一次采集的血漿之前至少3個(gè)月內(nèi)所采集的血漿。

第二十二條??企業(yè)應(yīng)當(dāng)與單采血漿站建立信息交換系統(tǒng)，出現(xiàn)下列情況應(yīng)當(dāng)及時(shí)交換信息：

（一）發(fā)現(xiàn)供血漿者不符合相關(guān)的健康標(biāo)準(zhǔn)；

（二）以前病原體標(biāo)記為陰性的供血漿者，在隨后采集到的原料血漿中發(fā)現(xiàn)任何一種病原體標(biāo)記為陽(yáng)性；

（三）原料血漿復(fù)驗(yàn)結(jié)果不符合要求；

（四）發(fā)現(xiàn)未按規(guī)程要求對(duì)原料血漿進(jìn)行病原體檢測(cè)；

（五）供血漿者患有可經(jīng)由血漿傳播病原體（如HAV、HBV、HCV和其他血源性傳播肝炎病毒、HIV及目前所知的其它病原體）的疾病以及克-雅病或變異型新克-雅?。–JD或vCJD）。

第二十三條??企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定規(guī)程，明確規(guī)定出現(xiàn)第二十二條中的任何一種情況的應(yīng)對(duì)措施。應(yīng)當(dāng)根據(jù)涉及的病原體、投料量、檢疫期、制品特性和生產(chǎn)工藝，對(duì)使用相關(guān)原料血漿生產(chǎn)的血液制品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行再評(píng)估，并重新審核批記錄。必要時(shí)應(yīng)當(dāng)召回已發(fā)放的成品。

第二十四條??發(fā)現(xiàn)已投料血漿中混有感染HIV、HBV、HCV血漿的，應(yīng)當(dāng)停止生產(chǎn)，用相應(yīng)投料血漿所生產(chǎn)的組分、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品及成品均予銷(xiāo)毀。如成品已上市，應(yīng)當(dāng)立即召回，并向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門(mén)報(bào)告。

第二十五條??質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)定期對(duì)單采血漿站進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，至少每半年一次，并有質(zhì)量審計(jì)報(bào)告。

第六章 ?生產(chǎn)和質(zhì)量控制

第二十六條??企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)原料血漿、血漿蛋白組分、中間產(chǎn)品、成品的貯存、運(yùn)輸溫度及條件進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)對(duì)貯存、運(yùn)輸溫度及條件進(jìn)行監(jiān)控，并有記錄。

第二十七條??用于特定病原體（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋體）標(biāo)記檢查的體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)獲得藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)并經(jīng)生物制品批簽發(fā)檢定合格。體外診斷試劑驗(yàn)收入庫(kù)、貯存、發(fā)放和使用等應(yīng)當(dāng)與原輔料管理相同。

第二十八條 ?混合后血漿應(yīng)當(dāng)按《中國(guó)藥典》規(guī)定進(jìn)行取樣、檢驗(yàn)，并符合要求。如檢驗(yàn)結(jié)果不符合要求，則混合血漿不得繼續(xù)用于生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)予以銷(xiāo)毀。

第二十九條??原料血漿解凍、破袋、化漿的操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)服、面罩和手套。

第三十條??應(yīng)當(dāng)定期對(duì)破袋、融漿的生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，并對(duì)混合血漿進(jìn)行微生物限度檢查，以盡可能降低操作過(guò)程中的微生物污染。

第三十一條??已經(jīng)過(guò)病毒去除和/或滅活處理的產(chǎn)品與尚未處理的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有明顯區(qū)分和標(biāo)識(shí)，并應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ǚ乐够煜?/p>

第三十二條??不得用生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行病毒去除或滅活方法的驗(yàn)證。

第三十三條??血液制品的放行應(yīng)當(dāng)符合《生物制品批簽發(fā)管理辦法》的要求。

第七章 ?不合格原料血漿、中間產(chǎn)品、成品的處理

第三十四條 ?應(yīng)當(dāng)建立安全和有效地處理不合格原料血漿、中間產(chǎn)品、成品的操作規(guī)程，處理應(yīng)當(dāng)有記錄。

?

附錄5：

中藥制劑

第一章 ?范圍

第一條??本附錄適用于中藥材前處理、中藥提取和中藥制劑的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存、發(fā)放和運(yùn)輸。

第二條??民族藥參照本附錄執(zhí)行。

第二章 ?原則

第三條??中藥制劑的質(zhì)量與中藥材和中藥飲片的質(zhì)量、中藥材前處理和中藥提取工藝密切相關(guān)。應(yīng)當(dāng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運(yùn)輸過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)采取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。

第四條 ?中藥材來(lái)源應(yīng)當(dāng)相對(duì)穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。

第三章 ?機(jī)構(gòu)與人員

第五條??企業(yè)的質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)有專(zhuān)人負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量管理。

第六條??專(zhuān)職負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理的人員應(yīng)當(dāng)至少具備以下條件：

（一）具有中藥學(xué)、生藥學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)大專(zhuān)以上學(xué)歷，并至少有三年從事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)；或具有專(zhuān)職從事中藥材和中藥飲片鑒別工作八年以上的實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)；

（二）具備鑒別中藥材和中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力；

（三）具備中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制的實(shí)際能力；

（四）根據(jù)所生產(chǎn)品種的需要，熟悉相關(guān)毒性中藥材和中藥飲片的管理與處理要求。

第七條??專(zhuān)職負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理的人員主要從事以下工作：

（一）中藥材和中藥飲片的取樣；

（二）中藥材和中藥飲片的鑒別、質(zhì)量評(píng)價(jià)與放行；

（三）負(fù)責(zé)中藥材、中藥飲片（包括毒性中藥材和中藥飲片）專(zhuān)業(yè)知識(shí)的培訓(xùn)；

（四）中藥材和中藥飲片標(biāo)本的收集、制作和管理。

第四章 ?廠房設(shè)施

第八條??中藥材和中藥飲片的取樣、篩選、稱重、粉碎、混合等操作易產(chǎn)生粉塵的，應(yīng)當(dāng)采取有效措施，以控制粉塵擴(kuò)散，避免污染和交叉污染，如安裝捕塵設(shè)備、排風(fēng)設(shè)施或設(shè)置專(zhuān)用廠房（操作間）等。

第九條??中藥材前處理的廠房?jī)?nèi)應(yīng)當(dāng)設(shè)揀選工作臺(tái)，工作臺(tái)表面應(yīng)當(dāng)平整、易清潔，不產(chǎn)生脫落物。

第十條??中藥提取、濃縮等廠房應(yīng)當(dāng)與其生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)，有良好的排風(fēng)、水蒸汽控制及防止污染和交叉污染等設(shè)施。

第十一條??中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行操作，并在線進(jìn)行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)。

第十二條??中藥提取后的廢渣如需暫存、處理時(shí)，應(yīng)當(dāng)有專(zhuān)用區(qū)域。

第十三條 ?浸膏的配料、粉碎、過(guò)篩、混合等操作，其潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別一致。中藥飲片經(jīng)粉碎、過(guò)篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理。

第十四條??中藥注射劑濃配前的精制工序應(yīng)當(dāng)至少在D級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)完成。

第十五條??非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其它特殊的中藥制劑可在非潔凈廠房?jī)?nèi)生產(chǎn)，但必須進(jìn)行有效的控制與管理。

第十六條??中藥標(biāo)本室應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。

第五章 ?物料

第十七條??對(duì)每次接收的中藥材均應(yīng)當(dāng)按產(chǎn)地、采收時(shí)間、采集部位、藥材等級(jí)、藥材外形（如全株或切斷）、包裝形式等進(jìn)行分類(lèi)，分別編制批號(hào)并管理。

第十八條 ?接收中藥材、中藥飲片和中藥提取物時(shí)，應(yīng)當(dāng)核對(duì)外包裝上的標(biāo)識(shí)內(nèi)容。中藥材外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、采收（加工）時(shí)間、調(diào)出單位、質(zhì)量合格標(biāo)志；中藥飲片外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)企業(yè)名稱、質(zhì)量合格標(biāo)志；中藥提取物外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、貯存條件、生產(chǎn)企業(yè)名稱、質(zhì)量合格標(biāo)志。

第十九條??中藥飲片應(yīng)當(dāng)貯存在單獨(dú)設(shè)置的庫(kù)房中；貯存鮮活中藥材應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)施（如冷藏設(shè)施）。

第二十條??毒性和易串味的中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置專(zhuān)庫(kù)（柜）存放。

第二十一條 ?倉(cāng)庫(kù)內(nèi)應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，并采取有效措施，保證中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑按照法定標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定貯存，符合其溫、濕度或照度的特殊要求，并進(jìn)行監(jiān)控。

第二十二條 ?貯存的中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)定期養(yǎng)護(hù)管理，倉(cāng)庫(kù)應(yīng)當(dāng)保持空氣流通，應(yīng)當(dāng)配備相應(yīng)的設(shè)施或采取安全有效的養(yǎng)護(hù)方法，防止昆蟲(chóng)、鳥(niǎo)類(lèi)或嚙齒類(lèi)動(dòng)物等進(jìn)入，防止任何動(dòng)物隨中藥材和中藥飲片帶入倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)而造成污染和交叉污染。

第二十三條??在運(yùn)輸過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)采取有效可靠的措施，防止中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑發(fā)生變質(zhì)。

第六章 ?文件管理

第二十四條??應(yīng)當(dāng)制定控制產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝規(guī)程和其它標(biāo)準(zhǔn)文件：

（一）制定中藥材和中藥飲片養(yǎng)護(hù)制度，并分類(lèi)制定養(yǎng)護(hù)操作規(guī)程；

（二）制定每種中藥材前處理、中藥提取、中藥制劑的生產(chǎn)工藝和工序操作規(guī)程，各關(guān)鍵工序的技術(shù)參數(shù)必須明確，如：標(biāo)準(zhǔn)投料量、提取、濃縮、精制、干燥、過(guò)篩、混合、貯存等要求，并明確相應(yīng)的貯存條件及期限；

（三）根據(jù)中藥材和中藥飲片質(zhì)量、投料量等因素，制定每種中藥提取物的收率限度范圍；

（四）制定每種經(jīng)過(guò)前處理后的中藥材、中藥提取物、中間產(chǎn)品、中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。

第二十五條??應(yīng)當(dāng)對(duì)從中藥材的前處理到中藥提取物整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中的生產(chǎn)、衛(wèi)生和質(zhì)量管理情況進(jìn)行記錄，并符合下列要求：

（一）當(dāng)幾個(gè)批號(hào)的中藥材和中藥飲片混合投料時(shí)，應(yīng)當(dāng)記錄本次投料所用每批中藥材和中藥飲片的批號(hào)和數(shù)量。

（二）中藥提取各生產(chǎn)工序的操作至少應(yīng)當(dāng)有以下記錄：

1.中藥材和中藥飲片名稱、批號(hào)、投料量及監(jiān)督投料記錄；

2.提取工藝的設(shè)備編號(hào)、相關(guān)溶劑、浸泡時(shí)間、升溫時(shí)間、提取時(shí)間、提取溫度、提取次數(shù)、溶劑回收等記錄；

3.濃縮和干燥工藝的設(shè)備編號(hào)、溫度、浸膏干燥時(shí)間、浸膏數(shù)量記錄；

4.精制工藝的設(shè)備編號(hào)、溶劑使用情況、精制條件、收率等記錄；

5.其它工序的生產(chǎn)操作記錄；

6.中藥材和中藥飲片廢渣處理的記錄。

第七章 ?生產(chǎn)管理

第二十六條??中藥材應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定進(jìn)行揀選、整理、剪切、洗滌、浸潤(rùn)或其它炮制加工。未經(jīng)處理的中藥材不得直接用于提取加工。

第二十七條??中藥注射劑所需的原藥材應(yīng)當(dāng)由企業(yè)采購(gòu)并自行加工處理。

第二十八條??鮮用中藥材采收后應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應(yīng)當(dāng)有規(guī)定并經(jīng)驗(yàn)證，不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響。

第二十九條??在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)采取以下措施防止微生物污染：

（一）處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥；

（二）應(yīng)當(dāng)使用流動(dòng)的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過(guò)的水不得用于洗滌其它藥材，不同的中藥材不得同時(shí)在同一容器中洗滌。

第三十條??毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和交叉污染的措施。

第三十一條??中藥材洗滌、浸潤(rùn)、提取用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)菌制劑的提取用水應(yīng)當(dāng)采用純化水。

第三十二條 ?中藥提取用溶劑需回收使用的，應(yīng)當(dāng)制定回收操作規(guī)程。回收后溶劑的再使用不得對(duì)產(chǎn)品造成交叉污染，不得對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有不利影響。

第八章 ?質(zhì)量管理

第三十三條??中藥材和中藥飲片的質(zhì)量應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)及?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）中藥材標(biāo)準(zhǔn)和中藥炮制規(guī)范，并在現(xiàn)有技術(shù)條件下，根據(jù)對(duì)中藥制劑質(zhì)量的影響程度，在相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加必要的質(zhì)量控制項(xiàng)目。

第三十四條??中藥材和中藥飲片的質(zhì)量控制項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)至少包括：

（一）鑒別；

（二）中藥材和中藥飲片中所含有關(guān)成分的定性或定量指標(biāo)；

（三）已粉碎生藥的粒度檢查；

（四）直接入藥的中藥粉末入藥前的微生物限度檢查；

（五）外購(gòu)的中藥飲片可增加相應(yīng)原藥材的檢驗(yàn)項(xiàng)目；

（六）國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)及?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）中藥材標(biāo)準(zhǔn)和中藥炮制規(guī)范中包含的其它檢驗(yàn)項(xiàng)目。

第三十五條??中藥提取、精制過(guò)程中使用有機(jī)溶劑的，如溶劑對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有不利影響時(shí)，應(yīng)當(dāng)在中藥提取物和中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加殘留溶劑限度。

第三十六條??應(yīng)當(dāng)對(duì)回收溶劑制定與其預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第三十七條??應(yīng)當(dāng)建立生產(chǎn)所用中藥材和中藥飲片的標(biāo)本，如原植（動(dòng)、礦）物、中藥材使用部位、經(jīng)批準(zhǔn)的替代品、偽品等標(biāo)本。

第三十八條??對(duì)使用的每種中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)根據(jù)其特性和貯存條件，規(guī)定貯存期限和復(fù)驗(yàn)期。

第三十九條??應(yīng)當(dāng)根據(jù)中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中間產(chǎn)品的特性和包裝方式以及穩(wěn)定性考察結(jié)果，確定其貯存條件和貯存期限。

第四十條 ?每批中藥材或中藥飲片應(yīng)當(dāng)留樣，留樣量至少能滿足鑒別的需要，留樣時(shí)間應(yīng)當(dāng)有規(guī)定；用于中藥注射劑的中藥材或中藥飲片的留樣，應(yīng)當(dāng)保存至使用該批中藥材或中藥飲片生產(chǎn)的最后一批制劑產(chǎn)品放行后一年。

第四十一條??中藥材和中藥飲片貯存期間各種養(yǎng)護(hù)操作應(yīng)當(dāng)有記錄。

第九章 ?委托生產(chǎn)

?

第四十二條??中藥材前處理和中藥提取的委托生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：

（一）委托生產(chǎn)使用的中藥材和中藥飲片來(lái)源和質(zhì)量應(yīng)當(dāng)由委托方負(fù)責(zé)；

（二）委托方應(yīng)當(dāng)制定委托生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量交接的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)經(jīng)檢驗(yàn)合格后，方可接收；

（三）委托生產(chǎn)的產(chǎn)品放行時(shí)，應(yīng)當(dāng)查閱中藥材和中藥飲片檢測(cè)報(bào)告書(shū)，確認(rèn)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量。

第四十三條 ?中藥提取的委托生產(chǎn)還應(yīng)當(dāng)注意以下事項(xiàng)，并在委托生產(chǎn)合同中確認(rèn)：

（一）所使用中藥飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（二）中藥提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)至少包括提取物的含量測(cè)定或指紋圖譜以及允許波動(dòng)范圍。

（三）中藥提取物的收率范圍。

（四）中藥提取物的包裝容器、貯存條件、貯存期限。

（五）中藥提取物的運(yùn)輸條件：

1.中藥提取物運(yùn)輸包裝容器的材質(zhì)、規(guī)格；

2.防止運(yùn)輸中質(zhì)量改變的措施。

（六）中藥提取物交接的確認(rèn)事項(xiàng)：

1.每批提取物的交接記錄；

2.受托人應(yīng)當(dāng)向委托人提供每批中藥提取物的生產(chǎn)記錄。

（七）中藥提取物的收率范圍、包裝容器、貯存條件、貯存期限、運(yùn)輸條件以及運(yùn)輸包裝容器的材質(zhì)、規(guī)格應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。

?

第十章?術(shù)語(yǔ)

?

第四十四條??下列術(shù)語(yǔ)含義是：

原藥材

指未經(jīng)前處理加工或未經(jīng)炮制的中藥材。