胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA）是一類新型降糖藥。GLP-1RA 的發(fā)展經(jīng)歷了從短效到長效再到超長效的發(fā)展歷程。我國目前已上市的有 8 種 GLP-1RA，這些藥物有什么特點？在臨床中如何使用呢？我們一起來看看。

▍ 分類

▍ 藥理作用[1]

（1）降糖作用

降糖療效：度拉糖肽（高劑量）、司美格魯肽（注射）> 其他 GLP-1RA
（2）減重作用
與降糖作用不同，GLP-1RA 用于減重時的劑量應更大。減重效果排序：司美格魯肽 > 度拉糖肽、利拉魯肽
（3）心血管保護作用
目前證據(jù)表明，利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽均具有心血管保護作用。
（4）腎臟保護作用
目前證據(jù)表明度拉糖肽、司美格魯肽及利拉魯肽均顯示了良好的腎臟保護作用，可作為伴腎功能損害的 T2DM 患者的降糖藥物。
（5）T2DM 合并非酒精性脂肪性肝病治療作用
目前證據(jù)表明，利拉魯肽、司美格魯肽被證實對治療脂肪肝有效，可減緩纖維化進程，且降低心血管風險。
（6）多囊卵巢綜合征（PCOS）治療作用
在 GLP-1RA 治療 PCOS 的研究中，目前主要集中于短效艾塞那肽和長效利拉魯肽。相較于單用二甲雙胍，聯(lián)合使用艾塞那肽或者利拉魯肽后，PCOS 患者自然妊娠率、月經(jīng)周期的頻率和規(guī)律性以及體外受精妊娠率均明顯改善。

▍?批準適應癥

（1）國內

表：在中國獲批的 GLP-1RA 適應癥圖片來源：基層應用胰高糖素樣肽-1 受體激動劑治療 2 型糖尿病的指導建議
目前我國尚未批準任何 GLP-1RA 減肥的適應證。
（2）國外
除 2 型糖尿病外，GLP-1RA 還用于其他領域。
利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽注射液：在美國被批準用于降低伴發(fā)心血管疾病的成人 2 型糖尿病患者的心血管不良事件發(fā)生風險。
利拉魯肽注射液（3.0 mg）和司美格魯肽注射液（2.4 mg）在美國被批準用于成人體質量管理，主要適用于體質量指數(shù)（BMI）≥ 30 kg/m2?的患者，或是 BMI ≥ 27?kg/m2?同時伴有并發(fā)癥的患者。
利拉魯肽（3.0 mg）是全球第 1 個被美國 FDA 和歐洲 EMA 批準用于減重的 GLP-1RA。

▍?藥代動力學特點

▍?用法用量及儲存條件 [2]

▍?特殊人群用藥 [1，3]
（1）兒童及青少年
我國尚未批準任何 GLP-1RA 用于治療 18 歲以下兒童和青少年 T2DM 患者。
美國 FDA：2019 年批準利拉魯肽（1.8 mg）用于治療 ≥ 10 歲的兒童和青少年 T2DM 患者，利拉魯肽（3.0 mg）用于 ≥ 12 歲、體質量超過 60 kg 及 BMI ≥ 30?kg/m2?青少年患者的減重治療；
2021 年 FDA 批準: 司美格魯肽（2.4 mg）用于初始 BMI 在同年齡段上 95% 級更高的 12 歲及以上兒童患者的慢性體質量管理。
（2）妊娠或哺乳期婦女
GLP-1RA 不推薦妊娠婦女或哺乳期中使用。
（3）肝、腎功能不全的患者

注：a Child-Pugh 肝功能分級：A 級 ?5～6 分；B 級 ?7～9 分；C 級 ?≥10 分；「√」 推薦使用；「×」 不推薦使用表格內容參考《基層應用胰高糖素樣肽-1 受體激動劑治療 2 型糖尿病的指導建議》；
（4）老年患者
一項評價利拉魯肽用于 65 歲以上老年 T2DM 患者的Ⅲ期臨床試驗的匯總分析顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽可顯著降低 HbA1c 水平，并且不增加低血糖發(fā)生風險。
一項評估度拉糖肽治療老年 T2DM 患者的Ⅲ期臨床試驗的匯總分析顯示，度拉糖肽治療年齡 < 65 歲和 ≥ 65 歲兩個亞組患者 HbA1c 降幅、低血糖發(fā)生率、體重降幅及不良反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義 ?。
一項 Meta 分析顯示，利司那肽聯(lián)合口服降糖藥治療年齡 ≥ 65 歲的 T2DM 患者，HbA1c 平均降低 0.54%，體重平均下降 0.9 kg，且不增加低血糖風險。

▍?不良反應
在安全性方面，GLP-1RA 各制劑差異不大。
胃腸道反應是最主要的不良反應，如惡心、嘔吐及腹瀉等，多為輕、中度且為一過性，多數(shù)患者可以耐受。
GLP-1RA 單獨給藥的低血糖風險低，僅在與本身具有低血糖風險的降糖藥聯(lián)合使用時，需要考慮適當降低口服給藥劑量或停藥，或聯(lián)合低血糖風險較低的其他降糖藥。
初次使用要注意有無過敏反應，司美格魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽與人天然 GLP-1 有較高的同源性，較少發(fā)生。
長期使用要注意有無注射部位反應。
胰腺炎和甲狀腺不良事件在中國人群中進行的相關研究，未觀察到有意義的安全性信號。

▍?相互作用
GLP-1RA 與其他藥物的相互作用可分為藥動學及藥效學兩方面。

藥動學方面，GLP-1RA 能延緩胃排空，可能影響同時使用的口服藥的吸收速率。如：口服司美格魯肽增加了左甲狀腺素鈉的吸收，使其血藥濃度升高，應謹慎合用，密切監(jiān)測 T4 水平，調整劑量。
藥效學方面，GLP-1RA 單獨使用極少發(fā)生低血糖，但與其他降糖藥物（磺脲類、胰島素）聯(lián)用時低血糖的發(fā)生風險增加。