抽象：

阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。其臨床表現(xiàn)為記憶和認(rèn)知障礙、行為異常和語(yǔ)言功能障礙。目前對(duì)AD病因?qū)W的理解將疾病的發(fā)展歸因于兩種蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊 目前對(duì)AD病因?qū)W的理解將疾病的發(fā)展歸因于兩種蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊;淀粉樣蛋白-β（Aβ）和高磷酸化tau，其病理性積累導(dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)元丟失。通常，藥物和手術(shù)治療不能緩解或預(yù)防疾病的進(jìn)展。 隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷發(fā)展和疾病發(fā)病機(jī)制研究的深入，干細(xì)胞移植引起了人們的關(guān)注。該方法通過(guò)移植干細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)再生，從而改善臨床癥狀，實(shí)現(xiàn)疾病治療。目前用于研究AD治療的干細(xì)胞主要包括神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。綜述了近年來(lái)外源性干細(xì)胞移植在AD治療中的研究進(jìn)展，并討論了可能面臨的挑戰(zhàn)和希望 本文綜述了近期外源性干細(xì)胞移植在AD治療中的研究進(jìn)展，并討論了未來(lái)可能面臨的挑戰(zhàn)和希望。

關(guān)鍵詞 ： 阿爾茨海默病， 干細(xì)胞療法， 神經(jīng)干細(xì)胞， 胚胎干細(xì)胞， 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

1 背景

AD是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但其發(fā)病機(jī)制和機(jī)制尚不清楚。一般認(rèn)為AD的發(fā)生是遺傳、環(huán)境、代謝等因素綜合作用的結(jié)果[1]。AD的病理生理機(jī)制尚未確定。主要病理特征是細(xì)胞外β淀粉樣蛋白沉積形成老年斑塊和異常細(xì)胞內(nèi)tau蛋白磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，導(dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)元缺陷[2]。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在AD病理學(xué)中起重要作用[3]。4]。其他研究表明，AD患者在認(rèn)知能力下降之前血腦屏障的完整性被破壞，受損的血腦屏障導(dǎo)致膽固醇和脂肪酸等外周脂質(zhì)進(jìn)入大腦，引發(fā)神經(jīng)病變[5]。6]。

臨床實(shí)踐中常用的改善認(rèn)知功能的主要藥物治療包括乙酰膽堿酯酶抑制劑和Nmethyl-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑。 雖然AD的治療是基于藥物的，但藥物治療不能逆轉(zhuǎn)AD的病理生理進(jìn)展，并且由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性和血腦屏障的存在，藥物治療的有效性具有局限性[7]。8]。隨著對(duì)AD發(fā)病機(jī)制和治療的不斷研究，近年來(lái)各種外源性干細(xì)胞治療 ?AD的臨床前研究逐漸浮出水面。主要的干細(xì)胞移植途徑是腦內(nèi)或腦室內(nèi)移植，血管內(nèi)給藥和經(jīng)鼻給藥[8]。但移植的外源性干細(xì)胞分化成神經(jīng)元很少，主要治療效果取決于各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌，如移植干細(xì)胞的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF），可以促進(jìn)正常信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，恢復(fù)神經(jīng)可塑性，支持內(nèi)源性神經(jīng)再生[9]。[10].[注11]?并最終改善AD動(dòng)物模型中的記憶和認(rèn)知功能[12]。13]。此外，干細(xì)胞移植可以抑制炎癥，促進(jìn)新生血管形成，誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生并減少神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡[14]。15]。干細(xì)胞根據(jù)分化成不同細(xì)胞類(lèi)型的能力可分為四種類(lèi)型：神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。這些細(xì)胞類(lèi)型中的每一種都具有獨(dú)特的特性，可以以多種方式應(yīng)用于干細(xì)胞治療。

2 干細(xì)胞療法

2.1神經(jīng)干細(xì)胞NSCs具有分化為神經(jīng)元，星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的潛力，并且來(lái)源廣泛，包括胚胎腦和成人腦組織，ESC，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，臍帶血細(xì)胞，iPSCs等[16]。正是由于NSC的存在，神經(jīng)發(fā)生，腦室下外側(cè)區(qū)的突觸重塑和海馬齒狀回可以持續(xù)存在[17]。Zhang[18]等將外源性NSCs移植到12月齡APP/PS1小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)N-乙酰天冬氨酸和谷氨酸水平升高，突觸素和突觸后蛋白-95表達(dá)增加，具有正常突觸的神經(jīng)元數(shù)量顯著增加，移植后10周小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力得到改善。在外側(cè)腦室下區(qū)和海馬齒狀回中觀察到更多的bicortin，BrdU / NeuN和Nestin陽(yáng)性神經(jīng)元，這些神經(jīng)元代表與NSCs移植相關(guān)的新生神經(jīng)元和新生突觸。除了替換受損或壞死的神經(jīng)細(xì)胞以重建神經(jīng)回路外，NSCs還通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放來(lái)恢復(fù)神經(jīng)可塑性來(lái)支持神經(jīng)再生。Li[19]等發(fā)現(xiàn)，NSCs移植后神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和血管密度水平顯著升高，而促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α和IL-6水平顯著降低。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)和促進(jìn)血管生成來(lái)改善小鼠腦血管功能，挽救認(rèn)知功能障礙。然而，研究表明，NSCs的移植不會(huì)影響Aβ斑塊[20]。 Mathew[21]等轉(zhuǎn)基因NSCs穩(wěn)定高效地表達(dá)Aβ降解酶-腦啡肽酶（NEP），并通過(guò)NSCs介導(dǎo)NEP的體內(nèi)遞送，顯著降低Aβ含量，增加AD小鼠大腦中的突觸密度。某些證據(jù)表明，線粒體功能障礙與 AD 相關(guān)，線粒體功能障礙先于病理改變。用NSCs干預(yù)治療可以增強(qiáng)AD小鼠的線粒體生物發(fā)生，從而挽救AD小鼠的認(rèn)知缺陷[22]。（第 1 部分）

目前的研究肯定了移植NSCs在AD治療中的作用，但無(wú)論是替代受損壞死神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌和釋放，介導(dǎo)體內(nèi)A β降解酶的遞送，體內(nèi)NSCs的增殖和分化機(jī)制，遷移和局部微環(huán)境調(diào)控？ 尚不明確，缺乏誘導(dǎo)? 移植后NSC定向分化的調(diào)控手段。未來(lái)的研究方向可以從相關(guān)方面進(jìn)行。

2.2 間充質(zhì)干細(xì)胞 來(lái)自不同來(lái)源（如腦、脂肪、骨髓、臍帶血或胎兒組織）的間充質(zhì)干細(xì)胞各有特點(diǎn)。由于? 倫理和同種異體免疫原性的限制，來(lái)自胚胎和同種異體臍帶的干細(xì)胞不適合AD治療。因此，來(lái)自骨髓或脂肪的自體干細(xì)胞是更好的選擇。根據(jù)以前的研究，骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）具有更好的治療效果[23]。24]。間充質(zhì)干細(xì)胞具有有限的神經(jīng)元替代作用，一般認(rèn)為移植的間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過(guò)旁分泌效應(yīng)起作用[25]。 間充質(zhì)干細(xì)胞移植主要促進(jìn)Aβ的清除，減少損害正常神經(jīng)結(jié)構(gòu)的因素，從而改善認(rèn)知和行為缺陷，早在靜脈給藥后1周即可在APP/PS1小鼠中檢測(cè)到Aβ斑塊數(shù)量的減少[26]。進(jìn)一步的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以激活幾種Aβ降解酶，如NEP、胰島素降解酶和內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶。這些酶可能在淀粉樣蛋白β斑塊的降解中起關(guān)鍵作用[27]。28]。已經(jīng)證明，MSCs的移植可減少線粒體中的氧化應(yīng)激并改善小鼠模型中的線粒體功能障礙[29]。同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞與NSCs一樣，具有一定的抗炎和促進(jìn)血管生成作用[26]。30]。移植的MSCs可以通過(guò)自分泌和旁分泌因子介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞M1 / M2極化，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1活性并減少促炎細(xì)胞因子的釋放，從而減少AD中的神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元損傷[31]。

脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）也有望用于治療AD.Ha[32]等。 使用Maestro成像系統(tǒng)注射到AD小鼠模型中時(shí)，使用Maestro成像系統(tǒng)注射12天后在小鼠大腦中發(fā)現(xiàn)強(qiáng)信號(hào)，表明小鼠的神經(jīng)功能有所改善。此外，在嚙齒動(dòng)物模型中，ADSC的移植可以通過(guò)以下方式改善認(rèn)知障礙并改善學(xué)習(xí)和記憶功能：（1）減少氧化應(yīng)激;（2）阻斷Akt活性，激活糖原合酶激酶-3β;（3）降低Aβ水平，上調(diào)IL-10和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生，維持突觸和樹(shù)突穩(wěn)定性[33]。34].[注35].

與NSCs相比，MSCs更容易獲得，自體MSCs是非免疫原性的，也可以通過(guò)外周靜脈遞送，這使得MSCs的應(yīng)用成為干細(xì)胞治療更有前途的策略。然而，MSCs可以根據(jù)細(xì)胞膜上的CD標(biāo)志物分為各種亞型，不同亞型在神經(jīng)發(fā)生和功能重建過(guò)程中的具體作用還有待進(jìn)一步探索。（第 2 部分）

圖1 間充質(zhì)干細(xì)胞治療AD的幾種方法

2.3 胚胎干細(xì)胞 ESCs是具有較強(qiáng)增殖能力的全能細(xì)胞，可以分化產(chǎn)生各種類(lèi)型的細(xì)胞。將ESC直接移植到AD動(dòng)物模型中會(huì)導(dǎo)致畸胎瘤的產(chǎn)生。鑒于移植細(xì)胞的致瘤性、表型不穩(wěn)定性和低存活率，通常選擇ESCs衍生的多細(xì)胞進(jìn)行動(dòng)物模型的移植研究。一項(xiàng)研究報(bào)告說(shuō)，將ESC轉(zhuǎn)化的內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)增強(qiáng)樣祖細(xì)胞（一種存在于發(fā)育中的大腦中的瞬時(shí)干細(xì)胞）移植到小鼠AD模型中后，這些細(xì)胞能夠分化為GABA能和膽堿能神經(jīng)元亞型，并與宿主神經(jīng)元回路突觸整合，從而提高空間記憶和學(xué)習(xí)能力[36]。 Yue[37]等基于此，將ESC來(lái)源的基底前腦膽堿能神經(jīng)元（BFCNs）祖細(xì)胞移植到AD小鼠基底前腦中，發(fā)現(xiàn)移植的BFCN祖細(xì)胞在2個(gè)月后主要分化為膽堿能神經(jīng)元，這也改善了AD小鼠的認(rèn)知功能。 兩項(xiàng)研究都表明，缺失神經(jīng)回路的重建對(duì)于受損大腦區(qū)域的神經(jīng)功能的恢復(fù)很重要，進(jìn)一步驗(yàn)證了AD膽堿能損傷的假設(shè)。

盡管 ESCs 可以無(wú)限增殖，自我更新，并在體外培養(yǎng)時(shí)被誘導(dǎo)分化為生物體中的幾乎所有細(xì)胞類(lèi)型，但由于社會(huì)倫理問(wèn)題和免疫原性限制，胚胎干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)研究很少進(jìn)行。也許識(shí)別可以替換以達(dá)到足夠治療效果的神經(jīng)元某些區(qū)域的策略是治療AD領(lǐng)域的未來(lái)方向。

2.4 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 2006年，Yamanaka的小組通過(guò)將四種轉(zhuǎn)錄因子基因Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4克隆到病毒載體中，然后將其引入小鼠成纖維細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的突破性發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)它們可以被誘導(dǎo)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生的iPSCs在形態(tài)上與胚胎干細(xì)胞相似， 基因和蛋白質(zhì)表達(dá)、表觀遺傳修飾狀態(tài)、細(xì)胞增殖能力、樣胚瘤和畸胎瘤生成能力以及分化能力。繞過(guò)了倫理問(wèn)題和許多與使用傳統(tǒng)方法相關(guān)的技術(shù)障礙，它們?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞的可持續(xù)來(lái)源打開(kāi)了大門(mén)[38]。通過(guò)引入特異性轉(zhuǎn)錄因子將終末分化的體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞的過(guò)程稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)。iPSC的使用還為患者提供了充足的自體干細(xì)胞供應(yīng)，而無(wú)需植入后免疫抑制。已經(jīng)證明，將iPSCs注射到5XFAD轉(zhuǎn)基因小鼠中后，這些誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞可以分化為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，特別是小膠質(zhì)細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。相反，在用iPSCs處理的小鼠中，修飾的淀粉樣蛋白前體的β和γ分泌酶活性降低，體內(nèi)Aβ斑塊沉積減少，整體磷酸化tau蛋白減少，少突膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)增加，并且在完成迷宮測(cè)試驗(yàn)證評(píng)估的小鼠中認(rèn)知功能顯著改善[39]。40]。除此之外，將小鼠iPSC衍生的神經(jīng)前體（iPSC-NPCs）立體定向注射到3xTg-AD小鼠的海馬體中也顯著改善了大腦活動(dòng)，突觸可塑性和減少AD腦病理，包括減少淀粉樣蛋白和纏結(jié)沉積[41]。然而，阿爾茨海默病影響大腦的多個(gè)部位，將iPSCs移植到大腦的多個(gè)部位并誘導(dǎo)其分化成特定的神經(jīng)元細(xì)胞以替換受損的神經(jīng)元是一個(gè)非常復(fù)雜的項(xiàng)目，目前對(duì)AD和干細(xì)胞移植治療的發(fā)病機(jī)制的研究不足以解決相關(guān)問(wèn)題。（第3部分）

目前，與使用iPSCs移植治療AD相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究較少，iPSCs更常用于建立體外AD? 模型以滿足研究需求。隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，研究人員提出了比動(dòng)物模型更具代表性的3D類(lèi)腦器官[42]。43]，與iPSCs分化的3D腦樣器官可以總結(jié)具有人類(lèi)特異性基因型和蛋白質(zhì)表達(dá)模式的早期胚胎腦的發(fā)育過(guò)程和結(jié)構(gòu)特征，為驗(yàn)證疾病機(jī)制提供平臺(tái)[44]。然而，與iPSCs分化的3D腦樣器官缺乏小膠質(zhì)細(xì)胞和血管系統(tǒng)[45]，并且還缺少與其他器官的連接，并不完全等同于人腦。此外，在3D腦樣器官中，通常需要長(zhǎng)期培養(yǎng)才能將未成熟細(xì)胞分化為成熟神經(jīng)元，并且這些神經(jīng)元僅表達(dá)早期生化表型，很少表達(dá)延遲神經(jīng)變性的標(biāo)志物[46]。除了驗(yàn)證疾病機(jī)制外，合格的AD樣腦器官也可能為探索新型抗AD藥物提供推動(dòng)力。Yan[47]等人評(píng)估了家族性阿爾茨海默病（FAD）腦樣器官中潛在的抗AD藥物（γ分泌酶抑制劑DAPT和肝素酶III），發(fā)現(xiàn)DAPT抑制內(nèi)源性Aβ42聚集，降低細(xì)胞毒性，改善神經(jīng)元存活;肝素酶III選擇性降解硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）在細(xì)胞外基質(zhì)中，減少促炎因子與HSPG之間的結(jié)合，阻斷Aβ-HSPG相互作用，并減少細(xì)胞內(nèi)tau聚集。

圖2 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)及iPSC的作用

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展無(wú)疑為解決阿爾茨海默病相關(guān)發(fā)病機(jī)制和治療問(wèn)題提供了有效的手段，基于該干細(xì)胞技術(shù)的AD治療方法需要更多關(guān)注。

表1 各種干細(xì)胞的優(yōu)缺點(diǎn)

干細(xì)胞

源

優(yōu)勢(shì)

弊

神經(jīng)干細(xì)胞

成人腦組織、臍帶血細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脊髓來(lái)源、胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

1)?????? 交通便利

2)?????? 沒(méi)有道德問(wèn)題

?

1)?????? 免疫排斥反應(yīng)

2)?????? 細(xì)胞增殖、分化和遷移的機(jī)制尚不清楚

間充質(zhì)干細(xì)胞

骨髓、脂肪組織、臍帶組織

1)?? ? 來(lái)源廣泛

2)?? ? 沒(méi)有道德問(wèn)題

3)?? ? 無(wú)免疫介導(dǎo)的不良事件

4)?? ? 定向遷移

1)?? ? 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞原料有限，增殖能力差，具有侵襲性

2)?? ? 不同亞型的功能有待進(jìn)一步研究

3)?? ? 體外培養(yǎng)和分化技術(shù)尚不成熟

胚胎干細(xì)胞

早期胚胎

1)?? ? 高擴(kuò)散能力

2)?? ? 可以分化成多種細(xì)胞類(lèi)型

1)?? ? 有社會(huì)倫理問(wèn)題

2)?? ? 同種異體移植物可產(chǎn)生強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)

3)?? ? 不受控制的分化

4)?? ? 致瘤性

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

基因重組

1)?? ? 沒(méi)有道德問(wèn)題

1)?? ? 復(fù)雜的操作流程

2)?? ? 重編程效率低下

3)?? ? 可能誘發(fā)突變

4)?? ? 致瘤性

每個(gè)干細(xì)胞都有特定的神經(jīng)源性潛力來(lái)達(dá)到一定的結(jié)果，但在將它們應(yīng)用于臨床之前，仍有許多問(wèn)題需要解決。

?（第4部分）

3 前景與挑戰(zhàn)

干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展為AD治療 提供了巨大的前景 ，但在擴(kuò)展到臨床應(yīng)用之前仍有許多問(wèn)題需要解決。首先是藥物遞送的方式，這是目前實(shí)驗(yàn)研究中最常見(jiàn)的，即腦立體定向注射，這是一種侵入性手術(shù)，以及靜脈內(nèi)藥物遞送，涉及干細(xì)胞的定向遷移，兩者都需要進(jìn)一步評(píng)估和優(yōu)化。最近，鼻腔給藥已被用于遞送干細(xì)胞和緩解AD小鼠的認(rèn)知缺陷[48]。然而，新方法的出現(xiàn)必須通過(guò)額外的研究來(lái)證明其有效性和穩(wěn)定性。除了遞送方法外，干細(xì)胞的培養(yǎng)尚未標(biāo)準(zhǔn)化，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)中的治療效果差異很大，需要提出標(biāo)準(zhǔn)化的干細(xì)胞培養(yǎng)方案以提高療效并比較研究之間的差異。自體干細(xì)胞是目前最常用的細(xì)胞類(lèi)型，因?yàn)樗鼈円子诜蛛x和靜脈內(nèi)移植，并且沒(méi)有社會(huì)倫理和免疫原性問(wèn)題，但其長(zhǎng)期安全性，最佳細(xì)胞來(lái)源和遞送方法，供體細(xì)胞對(duì)AD致病微環(huán)境的反應(yīng)以及作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。盡管如此，干細(xì)胞在AD動(dòng)物模型的治療中已經(jīng)使用了幾十年，大量研究數(shù)據(jù)的積累為AD的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。

4 結(jié)論

雖然有許多藥物用于緩解阿爾茨海默病的癥狀，但它們的療效和個(gè)體差異很大。最近對(duì)AD動(dòng)物模型的研究也證明了它們的潛在治療益處。然而，干細(xì)胞療法在臨床上的應(yīng)用仍存在局限性，如如何選擇最優(yōu)的干細(xì)胞類(lèi)型，如何規(guī)范干細(xì)胞培養(yǎng)，如何選擇移植干細(xì)胞的方式，以及如何評(píng)估干細(xì)胞的長(zhǎng)期安全性和有效性。不可否認(rèn)，干細(xì)胞移植在阿爾茨海默病的治療中可以發(fā)揮關(guān)鍵作用，是治療阿爾茨海默病的前瞻性療法。（第5部分）

引用

[1]???? 帕特沃漢、貝倫卡爾·阿爾茨海默病的最新情況：免疫治療劑，干細(xì)胞療法和基因編輯。生命科學(xué). 2021 10 月 1;282：119790.

[2]???? 張海， 朱可， 孟茹， 等.Aβ3-10-KLH疫苗減少β淀粉樣蛋白也可降低3xTg-AD小鼠tau病理[J].腦研究， 2018， 142： 233-240.

[3]???? 布爾加萊托 C， 穆納福 A， 迪貝內(nèi)代托 G， 德弗朗西西 C， 卡拉奇 F， 迪毛羅 R， 布科洛 C， 貝爾納迪尼 R， 坎塔雷拉 G.阿爾茨海默病的免疫系統(tǒng)。J 神經(jīng)炎癥。2020 華僑城 13;17（1）：298.

[4]???? 宋PS， 林平， 劉馳， 蘇慧， 蔡建軍.阿爾茨海默病的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)發(fā)生以及潛在的治療方法。國(guó)際分子科學(xué)雜志 2020 1 月 21;21（3）：701.

[5]???? 魯奇·阿爾茨海默病的新假設(shè)：脂質(zhì)侵襲模型。阿爾茨海默氏癥代表雜志 2022 3 月 25;6（1）：129-161.

[6]???? Kwak KA， Lee SP， Yang JY， et al. 基于干細(xì)胞的阿爾茨海默病治療的當(dāng)前觀點(diǎn).干細(xì)胞國(guó)際2018年3月1日;2018: 6392986.

[7]???? 阿爾茨海默病的細(xì)胞與基因治療[J].干細(xì)胞開(kāi)發(fā)， 2013， 22（10）： 1490-1496.

[8]???? 博納文圖拉 G， 穆納福 A， 貝蘭卡 CM， 拉科格納塔 V， 伊姆莫洛 R， 阿塔吉萊 GA， 迪毛羅 R， 迪貝內(nèi)代托 G， 坎塔雷拉 G， 巴塞羅納 ML， 卡瓦拉羅 S， 貝爾納迪尼 R. 干細(xì)胞：神經(jīng)退行性疾病的創(chuàng)新治療選擇？細(xì)胞。2021 8 月 5;10（8）：1992.

[9]???? Enciu AM，Nicolescu MI，Manole CG，Muresanu DF，Popescu LM，Popescu BO （2011）神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)再生。BMC 神經(jīng) 11：75。

[10]? 丁XW，李R，Geetha T，陶YX，Babu JR.代謝并發(fā)癥和阿爾茨海默病中的神經(jīng)生長(zhǎng)因子：生理學(xué)和治療潛力。生物化學(xué) 生物物理學(xué)報(bào) 分子基礎(chǔ) 2020 10月 1;1866（10）：165858.

[11]? 高林， 張彥， Sterling K， 宋文. 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在阿爾茨海默病中的應(yīng)用及其藥物潛力.翻譯神經(jīng)退行性。2022 1 月 28;11（1）：4.

[12]? de Pins B， Cifuentes-Díaz C， Farah AT， López-Molina L， Montalban E， Sancho-Balsells A， López， Ginés S， Delgado-García JM， Alberch J， Gruart A， Girault JA， Giralt A. 星形膠質(zhì)細(xì)胞的條件BDNF遞送挽救了阿爾茨海默病5xFAD小鼠模型中的記憶缺陷，脊柱密度和突觸特性。J 神經(jīng)科學(xué)。2019 3 月 27;39（13）：2441-2458.

[13]? Duncan T，Valenzuela M.阿爾茨海默病，癡呆和干細(xì)胞療法。干細(xì)胞研究2017 5 月 12;8（1):111.

[14]? 洛蘇爾多 M， 佩德拉佐利 M， 達(dá)戈斯蒂諾 C， 埃利亞 CA， 馬森齊奧 F， 洛納蒂 E， 毛里 M， 里齊 L， 莫爾特尼 L， 布雷西亞尼 E， 丹德 E， 達(dá)米科 G， 布爾巴雷利 A， 托塞洛 A， 馬泰奧利 M， 布菲利 M， 可可 S. 間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡的鼻內(nèi)遞送在阿爾茨海默病的 3xTg 模型中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用。干細(xì)胞翻譯醫(yī)學(xué) 2020 9 月;9（9）：1068-1084.

[15]? Harrell CR，Volarevic A，Djonov V，Volarevic V.間充質(zhì)干細(xì)胞衍生外泌體作為治療神經(jīng)認(rèn)知障礙的新療法。國(guó)際分子科學(xué)雜志 2021 2 月 1;22（3）：1433.

[16]? 林 Y， 林 HT， 李 CC， 蔡 KJ.神經(jīng)干細(xì)胞移植對(duì)阿爾茨海默病模型的影響。生物醫(yī)學(xué)雜志 2020 1 月 27;27（1）：29.

[17]? 諾蓋拉，星野高鐵，奧爾特加，多斯桑托斯BGS，特謝拉MJ。成人神經(jīng)發(fā)生：早期研究澄清了最近的爭(zhēng)議并走得更遠(yuǎn)。Metab 腦科學(xué) 2022 1 月;37（1）：153-172.

[18]? 張文， 顧國(guó)杰， 張琪， 劉建華， 張斌， 郭毅， 王敏， 龔祁， 徐杰. NSCs促進(jìn)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生、代謝變化和突觸發(fā)生。海馬體。2017 12 月;27（12）：1250-1263.DOI：10.1002/hipo.22794。Epub 2017 9 月 27.

[19]? 阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠模型中神經(jīng)干細(xì)胞移植后神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的調(diào)控及影響.神經(jīng)科學(xué)研究雜志 2018 5 月;96（5）：828-840.

[20]? 張文， 王平軍， 顧國(guó)杰， 李敏， 高曉.[移植到阿爾茨海默病動(dòng)物模型中的神經(jīng)干細(xì)胞對(duì)Aβ斑塊的影響]。中華易薛扎志.2013 12 月 3;93（45）：3636-9.

[21]? Blurton-Jones M， Spencer B， Michael S， Castello NA， Agazaryan AA， Davis JL， Müller FJ， Loring JF， Masliah E， LaFerla FM. 基因修飾以表達(dá)腦啡肽酶的神經(jīng)干細(xì)胞可減少阿爾茨海默氏癥轉(zhuǎn)基因模型中的病理。干細(xì)胞研究2014 4 月 16;5（2）：46.

[22]? 張文， 顧國(guó)軍， 沈鑫， 等.神經(jīng)干細(xì)胞移植增強(qiáng)阿爾茨海默病樣病理轉(zhuǎn)基因小鼠模型中線粒體生物發(fā)生[J].衰老神經(jīng)生物學(xué)， 2015， 36（3）： 1282-1292.

[23]? 沈Z，李X，鮑X，王R.小膠質(zhì)細(xì)胞靶向干細(xì)胞治療阿爾茨海默?。号R床前數(shù)據(jù)綜述。神經(jīng)科學(xué)研究雜志 2017;95（12）：2420–9

[24]? Naaldijk Y， Jager C， Fabian C， Leovsky C， Bluher A， Rudolph L， et al.骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞全身移植對(duì)APP/PS1阿爾茨海默氏癥小鼠神經(jīng)病理標(biāo)志物的影響。神經(jīng)病理學(xué)應(yīng)用神經(jīng)生物學(xué)。2017;43(4):299–314.

[25]? 阿爾茨海默?。簭陌l(fā)病機(jī)制到間充質(zhì)干細(xì)胞治療——彌合缺失環(huán)節(jié)[J].細(xì)胞神經(jīng)科學(xué)前沿， 2022， 15： 531.

[26]? 秦春， 陸玉， 王珂， 等.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的移植改善了阿爾茨海默病動(dòng)物模型中的認(rèn)知缺陷并減輕了神經(jīng)病理學(xué)：對(duì)潛在機(jī)制的薈萃分析評(píng)價(jià)。翻譯神經(jīng)退行性人 9， 20 （2020）.

[27]? Harach T， Jammes F， Muller C， Duthilleul N， Cheatham V， Zufferey V， et al.施用人類(lèi)成人缺血耐受間充質(zhì)干細(xì)胞和因子可減少阿爾茨海默病小鼠模型中的淀粉樣蛋白β病理學(xué)。神經(jīng)生物學(xué)衰老。2017;51:83–96.

[28]? 塞勒姆AM，艾哈邁德HH，阿塔HM，Ghazy MA，Aglan HA。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在雌性大鼠阿爾茨海默病管理中的潛力。細(xì)胞生物學(xué)國(guó)際 2014;38（12）：1367–83.

[29]? Zhang， Zhihua等. “間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基通過(guò)細(xì)胞外囊泡線粒體轉(zhuǎn)移改善線粒體功能障礙并抑制岡田酸處理的SH-SY5Y細(xì)胞的凋亡”。2020年1月1日：1161 – 1176。

[30]? 趙茹， 陳旭， 吳瑩， 等.人經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞移植緩解APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠阿爾茨海默病樣病變[J].分子神經(jīng)科學(xué)前沿， 2018， 11： 140.

[31]? 骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在治療阿爾茨海默病動(dòng)物模型中的功能機(jī)制：抑制神經(jīng)炎癥。J Inflamm Res. 2021 Sep 17;14：4761-4775.

[32]? Ha S，Ahn S，Kim S，Joo Y，Chong YH，Suh YH，Chang KA （2014）阿爾茨海默病動(dòng)物模型中人脂肪來(lái)源干細(xì)胞的體內(nèi)成像。J 生物醫(yī)學(xué)選擇 19：051206。

[33]? Chang KA， Kim HJ， Joo Y， Ha S， Suh YH （2014） 人類(lèi)脂肪來(lái)源干細(xì)胞在阿爾茨海默病小鼠模型中的治療效果。神經(jīng)退行性人 Dis 13：99-102。

[34]? Yan YF， Ma T， Gong K， Ao Q， Zhang XF， Gong YD （2014） 脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞移植促進(jìn)阿爾茨海默病小鼠大腦中的成體神經(jīng)發(fā)生。神經(jīng)再生研究9：798-805。

[35]? Yamazaki H，Jin Y，Tsuchiya A，Kanno T，Nishizaki T （2015）脂肪來(lái)源的干細(xì)胞條件培養(yǎng)基改善阿爾茨海默病小鼠模型中的抗衰落相關(guān)行為。神經(jīng)科學(xué)609：53-57。

[36]? 劉妍， 韋克太平紳士， 劉海， 克倫西克， 張旭， 馬麗， 周?chē)?guó)明， 阿亞拉， 張世昌.源自人類(lèi)胚胎干細(xì)胞的內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起樣細(xì)胞可糾正學(xué)習(xí)和記憶缺陷。納特生物技術(shù)公司。2013;31:440–7.

[37]? Yue W， Li Y， Zhang T， Jiang M， Qian Y， Zhang M， Sheng N， Feng S， Tang K， Yu X， Shu Y， Yue C， Jing N. ESC衍生的基底前腦膽堿能神經(jīng)元改善了小鼠模型中與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知癥狀。干細(xì)胞報(bào)告。2015 11 月 10;5（5）：776-790.DOI： 10.1016/j.stemcr.2015.09.010.Epub 2015 10 月 17.

[38]? 高橋;Yamanaka，S.通過(guò)確定的因素從小鼠胚胎和成體成纖維細(xì)胞培養(yǎng)物中誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。單元格 2006， 126， 663–676.

[39]? Salwa，Kumar L.阿爾茨海默病的移植干細(xì)胞療法：一種具有臨床結(jié)果的有前途的治療策略。J 控制釋放。2021 10 月 10;338：837-857。

[40]? 查，M.-Y.;權(quán)永偉;安，H.-S.;鄭華;李耀英;穆恩;拜克;金，D.K.;宋H.;易;蛋白質(zhì)誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞改善認(rèn)知功能障礙并減少阿爾茨海默病小鼠模型中的Aβ沉積。干細(xì)胞翻譯醫(yī)學(xué)2017，6，293-305。

[41]? 阿米霍;愛(ài)德華茲;弗洛雷斯;維拉;沙納瓦茲;莫達(dá);岡薩雷斯;桑韋扎;Soto，C.誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞衍生神經(jīng)前體改善阿爾茨海默病小鼠模型中的記憶，突觸和病理異常。單元格 2021， 10， 1802.

[42]? 蘭開(kāi)斯特，M.，雷納，M.，馬丁，加利福尼亞州等。大腦類(lèi)器官模擬人腦發(fā)育和小頭畸形。自然501，373-379（2013）。

[43]? Gordon， A.， Yoon， SJ.， Tran， S.S. et al.人類(lèi)皮質(zhì)類(lèi)器官的長(zhǎng)期成熟與關(guān)鍵的出生后早期過(guò)渡相匹配。國(guó)家神經(jīng)科學(xué) 24， 331–342 （2021）.

[44]? 畢飛， 楊曉華， 程曉燕， 鄧偉， 郭曉， 楊華， 王茹， 李軍， 姚瑩. 腦類(lèi)器官的優(yōu)化：阿爾茨海默病研究的更合格的模型.翻譯神經(jīng)退行性。2021 8 月 9;10（1）：27.DOI：10.1186/s40035-021-00252-3。

[45]? Ji X， Ferreira T， Friedman B， et al.腦微血管系統(tǒng)具有與代謝負(fù)荷相匹配的局部幾何差異的共同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)[J].神經(jīng)元， 2021， 109（7）： 1168-1187.E13.

[46]? 唐毅， 劉明林， 臧婷， 等.直接重編程而非基于iPSC的重編程可維持人類(lèi)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的衰老特征[J].分子神經(jīng)科學(xué)前沿， 2017， 10： 359.

[47]? 閆毅， 宋玲， 貝喬伊， 趙杰， 金清T， 卜國(guó)， 等.使用源自人類(lèi)干細(xì)胞的皮質(zhì)類(lèi)器官對(duì)神經(jīng)退行性微環(huán)境進(jìn)行建模。組織工程A部分2018;24：13–4。

[48]? Santamaria G， Brandi E， Vitola P， et al.間充質(zhì)干細(xì)胞分泌組的鼻內(nèi)輸送修復(fù)阿爾茨海默氏癥小鼠的大腦。細(xì)胞死亡不同。2021;28(1): 203- 218.