隨著新冠病毒持續(xù)變異，傳染力大幅增強(qiáng)，全球多地新一輪疫情爆發(fā)后，有關(guān)疫苗接種選擇的爭(zhēng)論再次升溫。其中，焦點(diǎn)性很強(qiáng)的一個(gè)議題是“是否要采用不同技術(shù)路線的疫苗進(jìn)行加強(qiáng)接種”。

2022年5月2日，北京大學(xué)謝曉亮組在bioRxiv上傳了一篇評(píng)估3種新的Omicron亞型BA.2.12.1，BA.4和BA.5的免疫逃逸文章，數(shù)據(jù)很翔實(shí)，這項(xiàng)研究尤其關(guān)注了國(guó)人應(yīng)用最為廣泛的滅活病毒疫苗全程接種為基礎(chǔ)的加強(qiáng)/感染后免疫應(yīng)答；面對(duì)快速進(jìn)化的突變株，優(yōu)化接種策略勢(shì)在必行。

mRNA疫苗較滅活疫苗優(yōu)勢(shì)明顯

目前較為常見(jiàn)的疫苗，有科興疫苗（滅活）、復(fù)必泰疫苗（mRNA）等，近期香港大學(xué)公布了針對(duì)BNT162b2（復(fù)必泰）和CoronaVac（科興）疫苗的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

在青少年（11到17歲）群體中，就體液免疫應(yīng)答而言，2針mRNA疫苗的誘導(dǎo)效果高于2針滅活疫苗，比如S特異性IgG的對(duì)比數(shù)據(jù)是(GM OD450 0.54 vs 1.21；GMR 0.44, 95% CI 0.40-0.49)。

細(xì)胞免疫原應(yīng)答上，CC組（滅活疫苗接種者）S 特異性IL-2+ CD4+T 細(xì)胞應(yīng)答低于BB組（mRNA疫苗接種者）((0.015% vs 0.032%; GMR 0.45, 95% CI 0.28-0.72))。

此外，基于青少年NAb與VE間的關(guān)系推斷疫苗預(yù)防有癥狀感染VE得出數(shù)據(jù)：2劑mRNA疫苗=93%; 2劑滅活疫苗=50%; 1劑mRNA疫苗=59%。可以看出，無(wú)論是1劑mRNA疫苗，還是2劑mRNA，保護(hù)力都要高于2劑滅活疫苗。

該研究還得出以下結(jié)論：第一，mRNA疫苗基礎(chǔ)免疫程序誘導(dǎo)的S蛋白相關(guān)的各項(xiàng)抗體指標(biāo)均高于2劑滅活疫苗；第二，2種疫苗完成基礎(chǔ)2劑接種都能誘導(dǎo)較強(qiáng)的T細(xì)胞應(yīng)答，其中mRNA疫苗誘導(dǎo)S特異性IL-2+ CD4+T細(xì)胞應(yīng)答顯著高于滅活疫苗。

在變異株免疫應(yīng)答隨時(shí)間變化的研究中，mRNA疫苗與滅活疫苗的表現(xiàn)也存在較大差距。就體液免疫來(lái)說(shuō)，得出以下研究數(shù)據(jù)。

第一，mRNA疫苗組100% 疫苗接種者誘導(dǎo)了抗S蛋白lgG和抗RBD IgG，滅活疫苗組僅有85.7%。

第二，假病毒中和抗體反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，mRNA疫苗接種者血清對(duì)野生型的NAbTs比滅活疫苗接種者高 19 倍（圖1b）。

而在細(xì)胞免疫維度，mRNA疫苗組產(chǎn)生針對(duì)VOCs的交叉NAb顯著強(qiáng)于滅活疫苗組，前者中和抗體是后者的2.7-16倍（圖2a）。

與港大類似，香港中文大學(xué)在對(duì)兩種疫苗的免疫原性進(jìn)行比較研究后得出以下實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

第一，中和抗體檢測(cè) --替代病毒中和試驗(yàn)（sVNT）中，mRNA疫苗組數(shù)據(jù)是93.63%±7.92%，顯著高于滅活疫苗組數(shù)據(jù)52.11%±22.06%（p < 0.0001）。

第二，在活病毒中和試驗(yàn)，空斑減數(shù)中和試驗(yàn)PRNT中，mRNA疫苗誘導(dǎo)的中和滴度GMT:251.60，為滅活疫苗的PRNT50（69.45）的3.6倍（圖C）；mRNA疫苗誘導(dǎo)的中和滴度GMT:98.91，為滅活疫苗的PRN90（16.57）的6倍（圖D）。

綜上，在免疫原性方面，mRNA疫苗較滅活疫苗存在明顯優(yōu)勢(shì)。

不同真實(shí)世界的研究結(jié)論

通過(guò)香港大學(xué)和香港中文大學(xué)的研究數(shù)據(jù)，我們基本看清滅活疫苗與mRNA疫苗的有效率差別，那么這里就引申出一個(gè)比較嚴(yán)肅的問(wèn)題：在面對(duì)Omicron或者未來(lái)其他傳播力更強(qiáng)的病毒變種時(shí)，我們應(yīng)該采用何種疫苗來(lái)進(jìn)行免疫加強(qiáng)？

先看香港疫情的研究數(shù)據(jù)。對(duì)于輕度和中度疾病的保護(hù)效果，數(shù)據(jù)顯示，mRNA疫苗與滅活疫苗的第三針同源加強(qiáng)，前者預(yù)防力為71.5%，后者預(yù)防力為42.3%，均有一定保護(hù)作用，但mRNA疫苗保護(hù)能力明顯強(qiáng)于滅活疫苗。

再看巴西的研究數(shù)據(jù)。在防住院或死亡方面，滅活疫苗的同源加強(qiáng)一定程度上可以提高保護(hù)率，但是隨著時(shí)間的增加，衰減速度也很快，3個(gè)月以上rVE 14.8% (95% CI 5.4 to 23.2)；而在防癥狀方面，滅活疫苗的同源加強(qiáng)幾乎沒(méi)有提升，加強(qiáng)接種后8-59天rVE 4.0% ( 95% CI 0.2 to 7.6)。

如果采用mRNA疫苗異源加強(qiáng)，在防住院或死亡方面，保護(hù)率顯著提高，至少維持三個(gè)月，3個(gè)月以上rVE 66.9% (95% CI 64.7 to 69.0)。

最后看新加坡的研究數(shù)據(jù)。在預(yù)防新冠病毒感染的有效性方面，mRNA-1273（Moderna疫苗）校正后相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（adjusted IRR）為0.84 (95% CI 0.82 -0.86) ，CoronaVac（科興疫苗）為2.37(95% CI 2.29 - 2.46) ，BBIBP-CorV（國(guó)藥疫苗）為1.62(95% CI 1.43 -1.85)。

而在預(yù)防重癥COVID-19的有效性方面，mRNA-1273為0.42(95% CI 0.25 -0.70) ，CoronaVac為4.59 (95% CI 3.25 -6.48) ，BBIBP-CorV為1.58 (95% CI 0.63-3.97)?？梢钥闯?，在預(yù)防新冠感染和重癥有效性上，滅活疫苗明顯弱于mRNA疫苗。

異源加強(qiáng)是最優(yōu)選項(xiàng)

通過(guò)大量研究和真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，我們已經(jīng)看出滅活疫苗和mRNA疫苗在不同情況下的保護(hù)力。面對(duì)毒性越來(lái)越強(qiáng)的變種，當(dāng)務(wù)之急就是尋找最適合、最可靠的疫苗接種方案。或者說(shuō)，在現(xiàn)有的疫苗接種方案上，進(jìn)行有針對(duì)性地調(diào)整。

前面報(bào)告里mRNA疫苗與滅活疫苗的有效性數(shù)據(jù)對(duì)比，其實(shí)已經(jīng)提供了一個(gè)科學(xué)的、可行的疫苗優(yōu)化方案，那就是接種異源疫苗，或者說(shuō)，接種更強(qiáng)力的疫苗。

對(duì)于加強(qiáng)針接種異源疫苗后的抗感染能力，真實(shí)世界亦有大規(guī)模研究數(shù)據(jù)可以佐證。最近智利在《柳葉刀·全球健康》期刊上發(fā)表一篇研究報(bào)告，披露了同源加強(qiáng)疫苗和異源加強(qiáng)疫苗的有效性數(shù)據(jù)。

此次研究基于約1117萬(wàn)個(gè)體，其中約412萬(wàn)完成了兩針滅活疫苗以及一針加強(qiáng)疫苗，在接種第三針的人群中，有約192萬(wàn)接種阿斯利康，約202萬(wàn)接種mRNA，約19萬(wàn)依然接種滅活。

最終得出的有效性數(shù)據(jù)是，在預(yù)防有癥狀COVID-19感染方面，滅活、mRNA、阿斯利康作為加強(qiáng)針的有效性分別為78.8%（95% CI 76.8–80.6）、96.5%（95% CI 96.2–96.7）、93.2%（95% CI 92.9–93.6）。

因此，使用保護(hù)力更強(qiáng)的異源疫苗作為加強(qiáng)針接種，是目前以及未來(lái)面對(duì)變種病毒時(shí)更可靠的一個(gè)疫苗接種方案。

不久前中疾控相關(guān)專家也指出，有研究數(shù)據(jù)顯示，異源接種加強(qiáng)免疫的抗體滴度增加幅度要比同源接種加強(qiáng)免疫更高。

更值得深思的是，根據(jù)港大公布的疫苗組合有效率數(shù)據(jù)顯示，按照國(guó)內(nèi)目前大概率接種2針科興和3針科興疫苗組合，對(duì)于奧密克戎變異株而言，在接種180天以后兩針科興的有效率只有1%，而三針科興的有效率，也僅有8%。

而巴西的真實(shí)世界數(shù)據(jù)也顯示，2劑CoronaVac預(yù)防Omicron的有效性顯著降低。2劑科興接種180天后預(yù)防奧密克戎有癥狀感染的有效性僅為8.1%，預(yù)防奧密克戎重癥/病死的有效性為57.0%。

從4月底最新數(shù)據(jù)來(lái)看，我國(guó)加強(qiáng)疫苗接種覆蓋率約53%，仍有較大的提升空間。面對(duì)Omicron及未來(lái)的未知病毒變種，目前的相關(guān)研究進(jìn)展還在繼續(xù)，在文章開(kāi)頭提到的北京大學(xué)謝曉亮組研究發(fā)現(xiàn)，接種滅活病毒疫苗后再發(fā)生突破性感染BA.1主要誘導(dǎo)針對(duì)原始野生型和BA.1的免疫召回反應(yīng)，而產(chǎn)生的中和抗體主要針對(duì)原始野生型和BA.1。疫苗接種及BA.1感染者血清則不能有效中和部分毒株，且對(duì)原始野生型和其他突變株缺乏中和活性。

或許，這也從另一個(gè)維度證明了，三針滅活疫苗，早已不是最優(yōu)解。