編者按

本文由【時(shí)光派研究院】編譯自Lifespan對(duì)Simon Melov的采訪。

Simon Melov博士是巴克衰老研究所的資深研究員，他帶領(lǐng)的實(shí)驗(yàn)室專攻細(xì)胞層面的衰老和標(biāo)志物的識(shí)別。最近，Melov研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種全新的抗衰分子25HC，該分子能夠通過(guò)識(shí)別靶標(biāo)蛋白精準(zhǔn)定位并清除衰老細(xì)胞，達(dá)到延壽目的。他的研究還開創(chuàng)性地應(yīng)用了單細(xì)胞基因組學(xué)等前沿技術(shù)，對(duì)未來(lái)的抗衰科研起到引領(lǐng)作用。

在本次采訪中，Melov博士回答了什么是單細(xì)胞基因技術(shù)，25HC分子的作用和前景，以及靶標(biāo)蛋白和衰老標(biāo)志物等問(wèn)題。

原文連接：

https://www.lifespan.io/news/dr-simon-melov-on-single-cell-genomics/

Q：通過(guò)采用單細(xì)胞測(cè)序等前沿技術(shù)，您的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種全新的抗衰老物質(zhì)。您能否詳細(xì)介紹一下這項(xiàng)技術(shù)？

A：很長(zhǎng)一段時(shí)間里，研究人員都很難確定導(dǎo)致和加速衰老的原因，問(wèn)題出在研究方法上。過(guò)去的衰老研究都是基于一組細(xì)胞而非單個(gè)細(xì)胞，由此得出的也只是這一組細(xì)胞平均的衰老信號(hào)。但事實(shí)上，每個(gè)細(xì)胞衰老的速度是不一樣的，我們忽視了單個(gè)細(xì)胞中蘊(yùn)藏的重要變化和內(nèi)涵。

好在近十年來(lái)，衰老研究方法正在經(jīng)歷一場(chǎng)緩慢的變革，單細(xì)胞基因技術(shù)開始崛起，助力抗衰老研究突破。目前全美多家研究機(jī)構(gòu)正攜手開展“SenNet”項(xiàng)目，嘗試基于單細(xì)胞基因技術(shù)測(cè)繪細(xì)胞衰老圖譜。巴克研究院也參與其中，我們重點(diǎn)測(cè)繪的是肌肉、卵巢和乳房組織中細(xì)胞的衰老。

借助單細(xì)胞基因技術(shù)，我們發(fā)現(xiàn)：

? 使用單細(xì)胞生物學(xué)工具可識(shí)別介導(dǎo)衰老的潛在靶標(biāo)，為隨后針對(duì)這些靶標(biāo)研制新的藥物延緩細(xì)胞衰老打下基礎(chǔ)。

?初步研究發(fā)現(xiàn)CRYAB蛋白可能是潛在的靶標(biāo)蛋白。

? 25-羥基膽固醇（25HC）分子在多個(gè)物種的多種組織中展現(xiàn)了殺死老化細(xì)胞的能力，或可成為有潛力的抗衰老藥物。

Q：能否詳細(xì)介紹一下您研究中提到的目標(biāo)蛋白CRYAB？

A：CRYAB是一種熱休克蛋白，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。十多年前的一項(xiàng)研究指出，隨著年齡增長(zhǎng)，不可溶的CRYAB蛋白會(huì)在人類骨骼肌中大量聚集。以此為基礎(chǔ)，我們目前正在從多方面深入探究目標(biāo)蛋白的聚集是否破壞了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，讓細(xì)胞衰老有機(jī)可乘。

我們的研究重點(diǎn)是骨骼肌細(xì)胞，這種細(xì)胞呈長(zhǎng)條狀，也被稱為骨骼肌纖維。與尋常細(xì)胞只有一個(gè)細(xì)胞核不同，骨骼肌細(xì)胞可含有成百上千個(gè)細(xì)胞核，排列分布于細(xì)胞表面，形成合胞體。這樣的特殊結(jié)構(gòu)促成了肌體運(yùn)動(dòng)，但也給研究骨骼肌中的細(xì)胞凋亡增添了難度。

我們發(fā)現(xiàn)各種類型的細(xì)胞衰老時(shí)都會(huì)對(duì)25HC分子作出反應(yīng)，這是一種天然免疫抗病毒小分子化合物，也可抑制新冠病毒感染。25HC會(huì)優(yōu)先殺死衰老細(xì)胞，而CRYAB則是衰老細(xì)胞的靶標(biāo)，給25HC分子指明了方向，目前我們正在研究其作用機(jī)制。

Q：您對(duì)25HC分子的臨床試驗(yàn)有什么看法？

A：目前的討論更多集中在25HC對(duì)抗新冠的作用，并非其抗衰老的功效，但內(nèi)源性25HC分子殺死衰老細(xì)胞的作用機(jī)制仍然令人著迷。至于臨床試驗(yàn)難度肯定很大，但這不意味著我們就束手無(wú)策，我認(rèn)為小型試驗(yàn)可以是第一步。

Q：您對(duì)衰老細(xì)胞清除藥物（senolytics）的發(fā)展前景怎么看？它們的發(fā)展，是否會(huì)因?yàn)榘踩珓┝坎粔蛴行б只虍a(chǎn)生嚴(yán)重副作用而受挫？

A：現(xiàn)在說(shuō)來(lái)為時(shí)尚早，我們還未見(jiàn)證衰老生物學(xué)的成功應(yīng)用，還沒(méi)有任何經(jīng)過(guò)合理設(shè)計(jì)的衰老細(xì)胞清除藥物獲批上市。之前確實(shí)有大熱的候選藥物離成功只差臨門一腳，但最終還是因?yàn)榉N種因素?cái)∠玛噥?lái)。就我個(gè)人而言，抑制TOR信號(hào)通路或逆轉(zhuǎn)表觀遺傳變化有望帶來(lái)抗衰藥物的成功。

Q：您的論文中提到了衰老標(biāo)志物15-脫氧-δ-12, 14-前列腺素J2，它如何運(yùn)作，衡量的標(biāo)準(zhǔn)是什么？

A：去年初Judy Campisi和Chris Wiley（譯者注：兩位都是巴克研究所的研究人員，Judy Campisi教授是所內(nèi)Campisi實(shí)驗(yàn)室的領(lǐng)頭人）發(fā)現(xiàn)了這一標(biāo)志物，這是一種氧化脂質(zhì)，我們將其應(yīng)用在研究衰老以及使用senolytics治療年長(zhǎng)動(dòng)物的情境中。該標(biāo)志物分子只在衰老細(xì)胞中產(chǎn)生，當(dāng)衰老細(xì)胞凋亡溶解后，該標(biāo)志物可在血漿和尿液中檢測(cè)到。

相比年輕的動(dòng)物，年長(zhǎng)動(dòng)物體內(nèi)該標(biāo)志物分子的數(shù)量顯著變多，因?yàn)槟觊L(zhǎng)動(dòng)物體內(nèi)的衰老細(xì)胞更多。而在使用senolytics之后，標(biāo)志物數(shù)量進(jìn)一步上升，這是因?yàn)樗ダ霞?xì)胞被殺死后釋放了標(biāo)志物。我們對(duì)這種上升喜聞樂(lè)見(jiàn)，這說(shuō)明了senolytics在清除衰老細(xì)胞、延緩衰老方面是有用的。

在活體內(nèi)統(tǒng)計(jì)細(xì)胞衰老十分困難，因此這個(gè)標(biāo)志物非常有用。

Q：生活方式是否與衰老細(xì)胞的積累或者分解有關(guān)？

A：改變生活方式是目前唯一可行的抗衰干預(yù)手段，您提出的問(wèn)題也是我們另一個(gè)重要項(xiàng)目的研究方向。該項(xiàng)目針對(duì)數(shù)千只接受不同抗衰干預(yù)措施的小鼠進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)繪，運(yùn)動(dòng)和服用25HC等抗衰藥物也是其中的變量，得到結(jié)果之后我或許就能回答您的問(wèn)題了。

運(yùn)動(dòng)對(duì)于減緩與衰老相關(guān)的機(jī)能衰退影響深遠(yuǎn)，這自然也是我們很感興趣的研究話題。久坐不動(dòng)、暴飲暴食會(huì)加速身體系統(tǒng)的衰老，而保持鍛煉、健康飲食其實(shí)就是讓你的身體回到正軌。

Q：您認(rèn)為單細(xì)胞技術(shù)是否會(huì)廣泛應(yīng)用于研究領(lǐng)域，成為重要的科研工具？

A：十多年來(lái)，我們實(shí)驗(yàn)室一直在通過(guò)單細(xì)胞生物學(xué)的視角研究衰老，我相信單細(xì)胞基因組學(xué)在衰老研究中蘊(yùn)含著深厚的潛力，能帶來(lái)巨大回報(bào)。

單細(xì)胞技術(shù)在發(fā)育生物學(xué)、癌癥治療和其他疾病的治療方面都有用武之地，但我認(rèn)為，將該技術(shù)應(yīng)用在衰老研究中能發(fā)揮其最大價(jià)值，實(shí)現(xiàn)重大突破。

當(dāng)然，基因組學(xué)龐大復(fù)雜、組織衰老千變?nèi)f化，想要深入了解人類在基因表達(dá)方面的差異，充足的經(jīng)費(fèi)和強(qiáng)大的算力支持缺一不可，這都是不可忽視的難題。但我相信這些問(wèn)題終將迎刃而解，單細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展一片向好。

Q：您對(duì)目前老齡化研究領(lǐng)域持樂(lè)觀還是悲觀態(tài)度？

A：我持客觀態(tài)度，正如我前面所說(shuō)，科技的進(jìn)步讓我們能夠在單細(xì)胞層面進(jìn)行研究，彌補(bǔ)了三四十年前的空缺?，F(xiàn)在我們可以在單細(xì)胞層面上讀取數(shù)千、數(shù)十萬(wàn)甚至數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，并能借助先進(jìn)儀器進(jìn)行空間轉(zhuǎn)錄。這一技術(shù)能夠精確定位捕捉細(xì)胞，對(duì)單個(gè)細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，并量化基因表達(dá)。這些技術(shù)都能幫助我們打破科研壁壘，探索無(wú)限可能。

—— TIMEPIE ——

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