? ? ???香豆素(Coumarin，苯并-α-吡喃酮)是一種芳香有機化合物，分子式為C9H6O2。它的分子可以描述為一個苯分子，兩個相鄰的氫原子被一個不飽和內(nèi)酯環(huán)-(CH)=(CH)- (C=O)-O-取代，形成第二個六元雜環(huán)，與苯環(huán)共用兩個碳。它屬于苯并吡喃衍生物，被認為是內(nèi)酯。

? ? ? 香豆素是一種無色結(jié)晶固體，具有類似香草的甜味和苦味。它存在于許多植物中，在那里它可以作為對抗捕食者的化學防御。通過抑制維生素K的合成，一種相關(guān)的化合物被用作處方藥華法林(一種抗凝血劑)，以抑制血栓、深靜脈血栓和肺栓塞的形成。

歷史

? ? ? ?香豆素最早是在1820年由慕尼黑的A. Vogel從紅豆中分離出來的，他最初把它誤認為是苯甲酸。

? ? ? ?同樣在1820年，法國的尼古拉斯·讓·巴蒂斯特·加斯頓·吉布爾(1790-1867)獨立地分離出香豆素，但他意識到它不是苯甲酸。在隨后的一篇論文中，吉布爾將這種新物質(zhì)命名為Coumarine。

? ? ? ?1835年，法國藥劑師A. Guillemette證明了Vogel和Guibourt分離出了同樣的物質(zhì)。香豆素是1868年由英國化學家威廉·亨利·珀金(Perkin)首次合成的。

? ? ? ?香豆素自1882年Houbigant的fougère Royale中首次使用以來，一直是fougère系列香水中不可或缺的一部分。

化學合成

? ? ? 香豆素可以通過許多命名反應(yīng)來制備，水楊醛和乙(小)酸(可)酐(愛)之間的Perkin反應(yīng)是一個常見的例子。Pechmann縮合為香豆素及其衍生物提供了另一條途徑，就像Kostanecki?；粯樱部梢杂脕懋a(chǎn)生色酮(Chromone)。

? ? ? ?對于細胞來說，香豆素通過鄰羥基化順羥基肉桂酸的內(nèi)酯化反應(yīng)而產(chǎn)生。

天然存在的香豆素

? ? ? ? 香豆素天然存在于許多植物中。

? ? ? ?黃花茅(Anthoxanthum odoratum)

? ? ? ?車軸草(Galium odoratum)

? ? ? ?茅香(Hierochloe odorata)

? ? ? ?草木樨(Melilotus)

? ? ? ?唐加香豆(Dipteryx odorata)

? ? ? 肉桂(2013年的一項研究顯示，不同品種的香豆素含量不同)：

? ? ? 錫蘭肉桂(真肉桂，Cinnamomum verum)：0.005至0.090毫克/克

? ? ? ?肉桂(中華肉桂，Cinnamomum cassia)：0.085至0.310毫克/克

? ? ? ?印尼肉桂(巴丹桂皮，Cinnamomum burmannii)：2.14至9.30毫克/克

? ? ? ?西貢桂皮(越南桂皮，Cinnamomum loureiroi)：1.06至6.97毫克/克

? ? ? ?鹿舌(Carphephorus odoratissimus)

? ? ? ?肋爵床(Tilo，Justicia pectoralis);

? ? ? 毛蕊花(Verbascum)

? ? ? ?許多櫻花樹的變種(Prunus)。

? ? ? ?在甘草屬的一些但不是所有標本中發(fā)現(xiàn)了相關(guān)的化合物，甘草的根和味道來自甘草。

? ? ? ?香豆素也天然存在于許多可食用植物中，如草莓、黑加侖、杏和櫻桃。

? ? ? ?Santos-Buelga和Gonzalez-Paramas在2017年發(fā)現(xiàn)香豆素是蜂膠中不常見但偶爾存在的成分。

生物功能

? ? ? ?香豆素具有抑制食欲的特性，這可能會阻止動物食用含有香豆素的植物。雖然這種化合物有一種令人愉快的甜味，但它有一種苦味，動物往往會避開它。

新陳代謝

? ? ? ?香豆素在植物中的生物合成是通過羥基化、糖酵解和肉桂酸環(huán)化。在人類中，由UGT1A8基因編碼的酶對許多底物(包括香豆素)具有葡萄糖醛酸酶活性。

相關(guān)化合物及衍生物

? ? ? 一些天然存在的香豆素衍生物包括傘形花內(nèi)酯(umbelliferone，7-羥基香豆素)、秦皮乙素(七葉內(nèi)脂，aesculetin，6,7-二羥基香豆素)、傘形花內(nèi)酯甲醚(herniarin，7-甲氧基香豆素)、補骨脂素和歐前胡素。

? ? ? ?4-苯基香豆素是新黃酮類化合物的主要成分。

? ? ? ? 以腙類、咔唑類和硫脲類為原料，通過Vilsmeier Haack甲?；磻?yīng)合成了香豆素類吡唑類雜化合物。

? ? ? 最經(jīng)典的香豆素衍生物是華法林(Warfarin)——它是最為經(jīng)典的抗凝血劑。

應(yīng)用

醫(yī)藥

? ? ? ?華法林(Warfarin)是香豆素衍生物的一種，用作抗凝血劑，抑制血栓的形成，也是一種治療深靜脈血栓和肺栓塞的藥物。它可用于防止房顫、血栓性中風和短暫性腦缺血發(fā)作引起的復發(fā)性血凝塊形成。

? ? ? ?香豆素已經(jīng)顯示出一些生物活性的證據(jù)，并且被批準作為藥物用于醫(yī)療用途，例如治療淋巴水腫。香豆素和1,3-茚二酮衍生物都產(chǎn)生排尿酸作用，可能是通過干擾腎小管對尿酸鹽的重吸收。

滅鼠劑前體

? ? ? ?香豆素在制藥工業(yè)中被用作前體試劑，用于合成一些類似于雙香豆素(Dicoumarol)的合成抗凝藥物。4-羥基香豆素是一種維生素K拮抗劑，它們阻礙維生素K的再生和再循環(huán)。一些4-羥基香豆素抗凝類化學物質(zhì)被設(shè)計成具有高效力和在體內(nèi)停留時間長的化學物質(zhì)，這些化學物質(zhì)被專門用作滅鼠劑(“老鼠藥”)。幾天到兩周后死亡，通常是內(nèi)出血。

激光染料

? ? ? ?香豆素染料被廣泛用作藍綠可調(diào)諧有機染料激光器的增益介質(zhì)。香豆素激光染料有香豆素480、490、504、521、504T和521T。香豆素四甲基激光染料具有較寬的可調(diào)性和較高的激光增益，也可作為相干OLED發(fā)射器的活性介質(zhì)。在舊的光伏技術(shù)中作為敏化劑。

香水和芳香劑

? ? ? ? 香豆素經(jīng)常在人工香草替代品中發(fā)現(xiàn)，盡管自20世紀中期以來，香豆素在許多國家被禁止作為食品添加劑。它仍然被用作肥皂、橡膠制品和煙草工業(yè)的合法香料，特別是某些酒精飲料。

毒性

? ? ? ? 香豆素對嚙齒動物的肝臟和腎臟具有中等毒性，大鼠的中位致死劑量(LD50)為293 mg/kg，與相關(guān)化合物相比毒性較低。香豆素對大鼠有肝毒性，但對小鼠的毒性較小。嚙齒動物主要將其代謝為3,4-香豆素環(huán)氧化物，這是一種有毒的、不穩(wěn)定的化合物，進一步的差異代謝可能導致大鼠肝癌和小鼠肺癌。人體主要將其代謝為傘形花內(nèi)酯(7-羥基香豆素)，這是一種毒性較低的化合物，在人體中沒有直接測量到不良影響。德國聯(lián)邦風險評估研究所(German Federal Institute for Risk Assessment)已經(jīng)確定了每公斤體重每天0.1毫克香豆素的可耐受攝入量(TDI)，但也建議短時間內(nèi)攝入更多的香豆素并不危險。美國職業(yè)安全與健康管理局(OSHA)沒有將香豆素列為人類致癌物。

? ? ? ? ?歐洲衛(wèi)生機構(gòu)警告人們不要食用大量的肉桂，因為它含有香豆素。根據(jù)德國聯(lián)邦風險評估研究所(BFR)的數(shù)據(jù)，1公斤肉桂粉含有約2.1至4.4克香豆素。肉桂粉的重量為0.56 g/cm3，所以一公斤肉桂粉相當于362.29茶匙。因此，一茶匙的肉桂粉含有5.8到12.1毫克的香豆素，這可能超過了小個子個體的每日可耐受攝入量。然而，BFR只是提醒人們不要每天攝入大量含有香豆素的食物。它的報告特別指出，錫蘭肉桂(Cinnamomum verum)“幾乎不含”香豆素。

? ? ? ?歐洲法規(guī)(EC) No 1334/2008描述了香豆素的以下最大限量：傳統(tǒng)或季節(jié)性烘焙器皿中含有肉桂的含量為50毫克/千克，早餐谷物(包括什錦麥片)中含有20毫克/千克，優(yōu)質(zhì)烘焙器皿中含有15毫克/千克，但傳統(tǒng)或季節(jié)性烘焙器皿中含有肉桂的含量除外，甜點中含有5毫克/千克。

? ? ? ? 丹麥獸醫(yī)和食品管理局2013年的一項調(diào)查顯示，在近50%的案例中，被稱為優(yōu)質(zhì)烘焙器皿的烘焙食品的含量超過了歐洲的限值(15毫克/公斤)。該論文還提到，茶是香豆素總體攝入量的另一個重要因素，特別是對于有甜食習慣的兒童。

? ? ? ?香豆素于1954年在美國被禁止作為食品添加劑，主要是因為它對嚙齒動物有肝毒性。香豆素目前被美國食品和藥物管理局(FDA)列為“一般禁止直接添加或作為人類食品使用的物質(zhì)”，根據(jù)21 CFR 189.130，但一些含有香豆素的天然添加劑，如車葉草，根據(jù)21 CFR 172.510，“僅允許在酒精飲料中”使用。在歐洲，這類飲料的流行例子是Maiwein，一種用車葉草制成的白葡萄酒；以及?ubrówka，一種用野牛草調(diào)味的伏特加。

? ? ? ? 香豆素在香水中的使用受到限制，因為有些人可能會對它過敏，然而香豆素會引起人類過敏反應(yīng)的證據(jù)是有爭議的。

? ? ? ?在懷孕期間暴露于抗凝血劑的兒童中發(fā)現(xiàn)輕微的神經(jīng)功能障礙。一組306名7-15歲的兒童接受了測試，以確定抗凝劑暴露對神經(jīng)系統(tǒng)的微妙影響。結(jié)果顯示抗凝劑暴露與輕度神經(jīng)功能障礙之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系?？偟膩碚f，觀察到暴露于這些抗凝劑(統(tǒng)稱為“香豆素”)的兒童的輕微神經(jīng)功能障礙增加1.9(90%)。研究人員總結(jié)說:“研究結(jié)果表明，香豆素對大腦發(fā)育有影響，可能導致學齡兒童出現(xiàn)輕度神經(jīng)功能障礙?！?/p>

香豆素在香煙中的存在

? ? ? ?香豆素在煙草中的存在，導致布朗威廉姆森公司的高管杰弗里·威根博士在1995年聯(lián)系了哥倫比亞廣播公司的新聞節(jié)目《60分鐘》，指控煙草中含有一種“老鼠藥”。他認為，從化學家的角度來看，香豆素是殺鼠劑香豆素的“直接前體”。Wigand博士后來說香豆素本身是危險的，并指出FDA在1954年就禁止在人類食品中添加香豆素。在他后來的證詞中，他反復將香豆素歸類為“肺特異性致癌物”。在德國，香豆素被禁止作為煙草添加劑。

? ? ? ?法律規(guī)定，在歐盟銷售的酒精飲料中香豆素的含量不得超過每升10毫克。肉桂香精通常是用決明子皮蒸餾法將肉桂醛濃縮到93%左右。清澈的肉桂味酒精飲料通常檢測不出香豆素，但如果整個肉桂被用來制作熱葡萄酒，那么香豆素的含量就會很高。