名詞解釋

? ? ? 鐵死亡(Ferroptosis)：一種由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的細(xì)胞死亡形式，從發(fā)育到衰老、免疫和癌癥都能看到它的身影，其誘導(dǎo)因子可通過不同途徑直接或間接影響谷胱甘肽過氧化物酶4(Glutathione Peroxidase 4，GPX4)，導(dǎo)致抗氧化能力下降和細(xì)胞中脂質(zhì)活性氧（ROS）積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

? ? ? 鐵死亡在細(xì)胞形態(tài)和功能上與壞死、凋亡、自噬明顯不同，它不具有典型壞死的形態(tài)學(xué)特征，如細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器的腫脹和細(xì)胞膜的破裂，也不具有傳統(tǒng)細(xì)胞凋亡的特征，如細(xì)胞收縮、染色質(zhì)凝結(jié)、凋亡小體的形成和細(xì)胞骨架的分解。與自噬相反，鐵死亡沒有形成經(jīng)典的封閉雙層膜結(jié)構(gòu)（自噬液泡）。形態(tài)學(xué)上，鐵死亡主要表現(xiàn)為線粒體明顯萎縮，膜密度增加，線粒體嵴減少或消失，這是與其他細(xì)胞死亡模式不同的過程。

?鐵死亡機制

? ? ??? ? ??我們可以對鐵死亡進(jìn)行一個總結(jié)（如下圖）：下面部分首先system xc-使胱氨酸進(jìn)入胞內(nèi)，胱氨酸還原為半胱氨酸，半胱氨酸和谷氨酸合成還原型谷胱甘肽，谷胱甘肽被GPX4用于將PUFA磷脂氫過氧化物（PUFA-PL-OOH）還原成非致命性PUFA磷脂醇（PUFA-PL-OH）?；蛘撸琲PLA2β將磷脂上的氧化PUFA-OOH尾巴切除抑制鐵死亡。上面部分乙酰輔酶合成游離的PUFA，這些PUFA通過ACSL4、LPCAT3和ACSL1生成PUFA-PLs。在中間部分PUFA-PL被二價鐵和二價鐵依賴的蛋白質(zhì)氧化為PUFA-PL-OOH從而錨定在細(xì)胞膜，細(xì)胞膜上大量的過氧化物脂質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂發(fā)生鐵死亡。

? ? ? 多不飽和脂肪酸對過氧化非常敏感，最初，游離的PUFA似乎是鐵死亡的驅(qū)動因素。然而，在2015-2017年，幾篇論文表明，游離脂肪酸不是鐵死亡的驅(qū)動因素，而是需要激活PUFAs并將其摻入膜脂質(zhì)（如磷脂PLs）中，驅(qū)動細(xì)胞死亡。

01 ?通過抑制system xc-誘導(dǎo)鐵死亡

system xc-廣泛分布在磷脂雙層中。它是細(xì)胞中重要抗氧化系統(tǒng)的一部分，是由SLC7A11和SLC3A2兩個亞基組成的異二聚體。胱氨酸和谷氨酸通過系統(tǒng)Xc-以1：1的比例交換進(jìn)出細(xì)胞，被吸收的胱氨酸在細(xì)胞中還原為半胱氨酸，其參與GSH的合成。GSH在谷胱甘肽過氧化物酶（GPXs）的作用下降低ROS。抑制system xc-的活性通過抑制胱氨酸的吸收影響GSH的合成，導(dǎo)致GPX活性降低，細(xì)胞抗氧化能力下降，脂質(zhì)ROS積累，最終發(fā)生氧化損傷和鐵死亡。

02 ?通過抑制GPX4誘導(dǎo)鐵死亡

在GPX家族的眾多成員中，GPX4在鐵死亡的發(fā)生中起著舉足輕重的作用，是其發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，主要通過抑制脂質(zhì)過氧化物的形成。GPX4將谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為氧化谷胱甘肽（GSSG），并將細(xì)胞毒性脂質(zhì)過氧化物（L-OOH）還原為相應(yīng)的醇（L-OH）。抑制GPX4活性可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物的積累，這是鐵死亡的標(biāo)志物。GPX4表達(dá)下調(diào)的細(xì)胞對鐵死亡更敏感，而GPX4表達(dá)上調(diào)抑制鐵死亡。RSL3是一種鐵死亡誘導(dǎo)劑，直接作用于GPX4并抑制其活性，從而降低細(xì)胞的抗氧化能力并積累ROS，導(dǎo)致鐵死亡。硒代半胱氨酸是GPX4活性基團(tuán)的必需氨基酸之一，需要硒代半胱氨酸t(yī)RNA將硒代半胱氨酸插入GPX4，甲羥戊酸（MVA）途徑可以通過調(diào)節(jié)硒代半胱氨酸t(yī)RNA的濃度來影響GPX4的合成，從而調(diào)節(jié)鐵死亡的發(fā)生。

03 ?線粒體VDAC介導(dǎo)的鐵死亡

VDAC是運輸離子和代謝物的跨膜通道，在鐵死亡中起重要的調(diào)節(jié)作用，鐵死亡促進(jìn)劑erastin作用于VDACs，導(dǎo)致線粒體功能障礙并導(dǎo)致大量釋放的氧化物，最終導(dǎo)致鐵介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

04 ?P53介導(dǎo)的鐵死亡

P53基因是重要的腫瘤抑制基因。P53介導(dǎo)的細(xì)胞周期抑制、衰老和凋亡在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，P53可以通過下調(diào)SLC7A11的表達(dá)來抑制胱氨酸通過system xc-進(jìn)入細(xì)胞，從而影響GPX4的活性，導(dǎo)致鐵死亡。其他研究表明，P53的表達(dá)也抑制某些細(xì)胞中的鐵死亡。

05 ?鐵死亡抑制蛋白 1 （FSP1）的作用

FSP1敲除細(xì)胞系對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性明顯更高，并通過FSP1的過表達(dá)敏感性降低，F(xiàn)SP1的過表達(dá)沒有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步的研究表明，F(xiàn)SP1的肉豆蔻?；閷?dǎo)這種蛋白質(zhì)募集到細(xì)胞質(zhì)膜，在那里它發(fā)揮其作為氧化還原酶的功能，減少COQ10（也稱為泛醌-10）作為自由基捕獲抗氧化劑，阻止脂質(zhì)過氧化物的增加。FSP1催化NAD（P）H再生COQ10，F(xiàn)SP1-COQ10-NAD（P）H通路是一個獨立的平行系統(tǒng)，與GPX4和谷胱甘肽合作抑制磷脂過氧化和鐵死亡。此外，F(xiàn)SP1的表達(dá)與數(shù)百種腫瘤細(xì)胞系中的鐵死亡耐藥性呈正相關(guān)，F(xiàn)SP1介導(dǎo)培養(yǎng)物和小鼠腫瘤異種移植物中肺癌細(xì)胞的鐵死亡耐藥性。

06 ?鐵代謝在鐵死亡中的作用

鐵是體內(nèi)重要的微量元素。鐵在體內(nèi)的異常分布和含量會影響正常的生理過程。鐵2+經(jīng)腸道吸收或通過紅細(xì)胞降解形成，F(xiàn)e2+可被銅藍(lán)蛋白氧化成Fe3+，與細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）結(jié)合形成TF-Fe3+，通過膜蛋白TF受體1（TFR1）形成復(fù)合物內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，F(xiàn)e3+通過STEAP3還原為鐵2+，F(xiàn)e2+在細(xì)胞內(nèi)主要儲存在不穩(wěn)定的鐵池（LIP）、鐵蛋白以及小分子復(fù)合物中比如GSH，GSH的枯竭不僅使GPX4失活并且推動Fe2+參與芬頓反應(yīng)，游離的Fe2+催化H2O2生成?OH和氫氧根（芬頓反應(yīng)），促進(jìn)脂質(zhì)的過氧化最終導(dǎo)致鐵死亡。

07 ?脂質(zhì)代謝途徑的調(diào)節(jié)

鐵依賴性脂質(zhì)ROS積累在所有途徑中都參與鐵死亡。脂質(zhì)代謝與鐵死亡密切相關(guān)。多不飽和脂肪酸（PUFAs）對脂質(zhì)過氧化敏感，是鐵死亡的必需元素之一，游離多不飽和脂肪酸是合成脂質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)的底物，但它們必須酯化成膜磷脂并氧化以傳遞鐵死亡信號。研究表明，含有花生四烯酸（AA）或其衍生物腎上腺素的磷脂酰乙醇胺（PE）是誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡的關(guān)鍵磷脂。?；o酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）和溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3（LPCAT3）參與PE的生物合成和重塑，激活PUFAs并影響PUFAs的跨膜特性。因此，降低ACSL4和LPCAT3的表達(dá)會減少過氧化脂底物在細(xì)胞中的積累，從而抑制鐵死亡。最終，PUFA-PE可以在脂氧合酶（LOX）的催化下發(fā)揮進(jìn)一步的氧化作用，并最終誘導(dǎo)細(xì)胞中的鐵死亡。

參考文獻(xiàn)

Stockwell BR. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell. 2022 Jul 7;185(14):2401-2421. doi: 10.1016/j.cell.2022.06.003.?