主動靶向腫瘤的藥物遞送策略在癌癥治療中具有很大的效力。然而，傳統(tǒng)的腫瘤靶向藥物的靶向效率由于缺乏可接近的靶點而受到限制。鏈式反應是反應產(chǎn)物作為反應物的一系列反應，具有高效的擴增作用。

鑒于此，中國科學院的陳學思團隊提出了新的主動靶向策略——鏈式自放大腫瘤靶向。基于鏈式反應這一具有高效放大性的特點，設計表面修飾有凝血靶頭A15的自放大腫瘤靶向血管阻斷劑納米藥物（A15-PLG-CA4），從而提高主動靶向腫瘤的效力。

靜脈注射A15-PLG-CA4后，CA4通過血液循環(huán)進入腫瘤進而被釋放（起始步驟）；血管干擾劑(VDA)CA4選擇性地破壞已建立的腫瘤血管，誘導腫瘤內(nèi)出血（第一步）；出血引起了腫瘤內(nèi)凝血級聯(lián)反應，凝血因子XIII(FXIII)被激活為FXIIIa，導致靶標FXIIIa擴增（第二步）；A15是谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶FXIIIa的底物，將A15-PLG-CA4引入腫瘤（第三步）；A15-PLG-CA4在腫瘤中釋放更多的CA4（第四步），然后第一步再次開始，進而形成了一個“連鎖反應”。

圖1 |?基于鏈式反應的自放大腫瘤靶向納米藥物遞送平臺示意圖。

接著，作者研究了鏈式反應的每一步反應，結(jié)果表明：CA4、A15-PLG-CA4和A15’-PLG-CA4可以抑制侵襲、破壞已建立的血管、抑制內(nèi)皮細胞新血管的形成并選擇性地引起瘤內(nèi)出血，但不會觸發(fā)主要器官的非特異性出血；經(jīng)治療后，靶點FXIIIa明顯增加，在自擴增腫瘤靶向(A15-PLG-CA4)組效果尤其顯著。

圖2 |?A15-PLG-CA4的構(gòu)建及其表征。

接下來，作者利用鏈式自擴增腫瘤靶向納米藥物平臺，制備了A15-PLG-CA4/BLZ945納米藥物。結(jié)果顯示A15-PLG-CA4/BLZ945具有較強的腫瘤靶向能力，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的高效靶向遞送，且二者具有協(xié)同治療作用。

圖3 | 利用鏈式自擴增平臺A15-PLG-CA4實現(xiàn)BLZ945的腫瘤選擇性靶向遞送。

作者首次開發(fā)了基于鏈式反應機制的自擴增腫瘤歸巢納米藥物治療平臺，實驗結(jié)果證明A15-PLG-CA4能夠引發(fā)一系列連鎖反應。這種自擴增腫瘤靶向策略可能為開發(fā)下一代基于VDAs和其他藥物等具有主動靶向腫瘤能力的納米藥物鋪平道路。

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