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別被它的名字所“迷惑”，地中海熱也會(huì)發(fā)生在非地中海地區(qū)的人群中。

很多人可能對(duì)家族性地中海熱（FMF）這一病名并不熟悉，它是一種非常罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，因多發(fā)于地中海沿岸地區(qū)人群而得名。實(shí)際上，在其他地區(qū)的種族人群中，也有相關(guān)病例的報(bào)道。然而，由于報(bào)道病例數(shù)實(shí)在太少，目前國(guó)內(nèi)普遍對(duì)FMF缺乏認(rèn)知。

中國(guó)FMF的病例報(bào)道主要來(lái)源于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院兒科與風(fēng)濕免疫科，這兩個(gè)科室對(duì)此類疾病的診療具有一定的經(jīng)驗(yàn)積累。本期，“醫(yī)學(xué)界”有幸邀請(qǐng)到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院兒科主任宋紅梅教授來(lái)為大家解答有關(guān)FMF的熱點(diǎn)問(wèn)題。

以周期性發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)

“遺傳性周期性發(fā)熱綜合征是我們最早認(rèn)識(shí)的自身炎癥性疾?。ˋIDs），F(xiàn)MF是一種常見(jiàn)的AIDs?！彼渭t梅教授介紹。所謂AIDs，是指引基因突變引起編碼蛋白發(fā)生改變，造成固有免疫系統(tǒng)失調(diào)而引起全身炎癥反應(yīng)的一組疾病，其涵蓋范圍非常廣泛[1]。近幾十年來(lái)，隨著基因檢測(cè)等技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，我們對(duì)AIDs的認(rèn)識(shí)已有較大的突破。

MEFV基因?yàn)镕MF的致病基因，其突變將導(dǎo)致編碼蛋白Pyrin數(shù)量減少或功能改變，致使NLRP3-炎癥復(fù)合體過(guò)度活化，產(chǎn)生炎性反應(yīng)。宋紅梅教授指出，就目前的研究發(fā)現(xiàn)而言，國(guó)外報(bào)道的MEFV常見(jiàn)致病位點(diǎn)與中國(guó)人群中的常見(jiàn)突變位點(diǎn)存在差異[2]，可能導(dǎo)致了疾病臨床表型的多變異性。

在FMF好發(fā)地區(qū)，其患病率約為1/1000~1/200[3]，但由于國(guó)內(nèi)樣本量過(guò)少，尚缺乏大宗流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。2018年，F(xiàn)MF被收錄在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《第一批罕見(jiàn)病目錄》中。宋紅梅教授介紹，F(xiàn)MF于1999年被首次報(bào)道，最初多在地中海沿岸地區(qū)，其后在日本等亞洲地區(qū)也有報(bào)告，我國(guó)北京協(xié)和醫(yī)院兒科和風(fēng)濕免疫科相繼積報(bào)告了十幾例的病例，總結(jié)了中國(guó)FMF患者的一些基本臨床特征。

“FMF患者的主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的短暫性發(fā)熱，可合并腹痛、胸痛、皮疹及關(guān)節(jié)損害。部分患者還可發(fā)展為嚴(yán)重的系統(tǒng)性淀粉樣變[3]。”但宋紅梅教授強(qiáng)調(diào)，我們對(duì)于中國(guó)FMF患者的癥狀描述、臨床表型及基因型等還知之甚少，特別是可能不同于國(guó)外的基因突變位點(diǎn)及其致病性，應(yīng)該是未來(lái)FMF領(lǐng)域研究探索的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

直面罕見(jiàn)病共性問(wèn)題，F(xiàn)MF臨床診療如何突圍？

臨床診療的困局是罕見(jiàn)病領(lǐng)域老生常談的話題之一，在FMF領(lǐng)域亦有體現(xiàn)。FMF的臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、腹痛及關(guān)節(jié)損害等缺乏特異性，尤其是發(fā)熱待查，其背后的病因診斷一直以來(lái)被列為醫(yī)學(xué)難題。

“FMF的臨床診斷是比較困難的?！彼渭t梅教授如是說(shuō)，雖然臨床表現(xiàn)是FMF診斷的主要依據(jù)，但非FMF好發(fā)地區(qū)的患者癥狀通常較輕或不典型，容易造成漏診或誤診。對(duì)高度懷疑為FMF但未發(fā)現(xiàn)明確基因突變的患者，可予以秋水仙堿治療協(xié)助診斷。治療6個(gè)月后，若癥狀明顯好轉(zhuǎn)，則支持FMF診斷[2-3]。

此外，宋紅梅教授還強(qiáng)調(diào)了FMF鑒別診斷的重要性。由于許多其他周期性發(fā)熱綜合征，如腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征（TRAPS）和高IgD綜合征、以及原發(fā)性免疫缺陷病中的周期性中性粒細(xì)胞缺乏等與FMF具有類似的發(fā)熱表現(xiàn)，需要對(duì)它們進(jìn)行仔細(xì)的鑒別診斷[3]。基因診斷可在其中發(fā)揮重要作用，不同疾病具有獨(dú)特的致病基因，可通過(guò)基因檢測(cè)來(lái)鑒別相似病癥，MEFV基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)確切的致病性突變可支持FMF的診斷。

秋水仙堿是治療FMF的經(jīng)典藥物，可減輕患者發(fā)熱、腹痛等癥狀，有效阻止疾病的發(fā)作，并預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥如淀粉樣變的發(fā)生，F(xiàn)MF確診后應(yīng)盡早應(yīng)用秋水仙堿進(jìn)行治療[3]。但宋紅梅教授也指出，秋水仙堿在使用過(guò)程中可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為胃腸道不適，也可能出現(xiàn)肝功能受損或白細(xì)胞減少等問(wèn)題?！耙话闱闆r下，我們會(huì)從小劑量開始給藥，視病情逐漸增加到既能有效控制病情、又能夠耐受的最小劑量，以便長(zhǎng)時(shí)間維持治療?！?/p>

對(duì)于使用秋水仙堿治療效果不佳或不耐受的患者，可考慮使用生物制劑治療，如白細(xì)胞介素-1（IL-1）拮抗劑或受體拮抗劑。FMF是一種炎癥小體病?；罨难装Y小體可激活促炎癥蛋白酶，切割無(wú)活性的IL-1前體，產(chǎn)生有活性的炎癥因子IL-1。有活性的IL-1釋放出來(lái)后，通過(guò)結(jié)合其受體，進(jìn)一步誘導(dǎo)下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，形成持續(xù)性炎癥反應(yīng)[4]。因此，IL-1是介導(dǎo)局部和全身炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，靶向IL-1阻滯劑可有效治療FMF。

目前有3款在國(guó)外上市的IL-1拮抗劑，分別為阿那白滯素（Anakinra）、卡那單抗（Canakinumab）和列洛西普（Rilonacept）。其中，阿那白滯素是一種IL-1受體拮抗劑，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制IL-1（IL-1α和IL-1β）與1型IL-1受體的結(jié)合，阻斷其生物活性，從而控制活動(dòng)性炎癥。大量的臨床病例研究結(jié)果表明，阿那白滯素可有效降低FMF患者的發(fā)作頻率，改善其生活質(zhì)量，顯著降低血清淀粉樣蛋白A和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平[4]。宋紅梅教授認(rèn)為，“根據(jù)國(guó)外臨床研究結(jié)果，阿那白滯素等IL-1受體拮抗劑對(duì)FMF具有良好的臨床療效，但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)上市的此類生物制劑。”

中國(guó)FMF未來(lái)的研究探索，可能聚焦在這些方面

目前我們對(duì)FMF的認(rèn)知，主要來(lái)源于國(guó)外的研究數(shù)據(jù)，其流行性、遺傳背景、臨床特征等在不同人群中存在差異。宋紅梅教授認(rèn)為，未來(lái)應(yīng)更多聚焦在中國(guó)人群MEFV基因常見(jiàn)突變位點(diǎn)（如E148Q、L110P、P369S、R408Q等）的致病性研究上，這對(duì)于進(jìn)一步證實(shí)FMF的發(fā)病機(jī)制、明確其臨床診斷非常重要。

此外，對(duì)于FMF的治療，宋紅梅教授提到，無(wú)論是秋水仙堿還是IL-1受體拮抗劑，都是針對(duì)疾病已有的炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制?！拔覀兡芊駨母叩膶用鎭?lái)思考，探索預(yù)防自身炎癥發(fā)作的方法。這或許對(duì)新的治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)以及新藥研發(fā)都具有重要意義。”而且，宋紅梅教授認(rèn)為，如果FMF治療領(lǐng)域能夠取得一定進(jìn)展，或許該思路還可延伸至其他炎癥小體疾病中，助力更多疾病的預(yù)防和緩解。

專家簡(jiǎn)介

宋紅梅 教授

主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師；

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院兒科主任；

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科委員會(huì)常委、免疫學(xué)組組長(zhǎng)；

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，兒童健康專委會(huì)副主任委員；

中國(guó)藥師協(xié)會(huì)罕見(jiàn)病用藥委員會(huì)主委；

中國(guó)藥學(xué)會(huì)兒童藥物專委會(huì)副主任委員；

北京醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)委員會(huì)前任主任委員、風(fēng)濕免疫學(xué)組組長(zhǎng)；

《中華兒科雜志》副總編、《中國(guó)循證兒科雜志》執(zhí)行副總編、《World Journal of Pediatrics》等多個(gè)專業(yè)雜志的編委。

十四五國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首席專家，研究方向?yàn)閮和L(fēng)濕免疫性疾病，特別是自身炎癥性疾病的臨床與基礎(chǔ)研究，發(fā)表國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)論文近200篇，牽頭制定了多個(gè)兒童風(fēng)濕病的診治建議和指南。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)風(fēng)濕病學(xué)組，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)兒科學(xué)組，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫病學(xué)專業(yè)委員會(huì)兒童學(xué)組，等. 中華實(shí)用兒科臨床雜志, 2022, 37(3): 161-172.

[2]中國(guó)國(guó)家罕見(jiàn)病注冊(cè)系統(tǒng). https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=28

[3]宋紅梅. 中華實(shí)用兒科臨床雜志. 2016, 31(9): 650-652.

[4]Arnold Lee, et al. Drugs & Therapy Perspectives. 2021, 37:101–107.

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*原文轉(zhuǎn)自醫(yī)學(xué)界兒科頻道