CHANCE001研究是目前為止關(guān)于經(jīng)動脈化療栓塞治療（TACE）聯(lián)合免疫及靶向藥物治療肝細(xì)胞癌（HCC）樣本量最大的全國多中心回顧性研究，納入的HCC患者遍布全國22個省、自治區(qū)、直轄市，覆蓋國內(nèi)59家三甲醫(yī)院，結(jié)果顯示，在真實世界研究場景中，TACE聯(lián)合靶向和免疫治療可顯著改善中晚期HCC患者的PFS、OS和ORR，為中晚期HCC的臨床實踐提供了重要的證據(jù)和新的策略。

摘 要

融合TACE、抗PD-(L)1免疫、分子靶向治療（MTT），在肝細(xì)胞癌（HCC）治療中具有相當(dāng)?shù)臐摿?。有必要在真實世界中探索?jīng)TACE聯(lián)合PD-(L)1抑制劑和MTT的治療療效和安全性。CHANCE001研究是全國范圍的回顧性隊列研究中，從2018年1月到2021年5月，納入了826例接受TACE聯(lián)合抗PD-(L)1免疫治療和分子靶向治療（MTT）（聯(lián)合組，n = 376）或TACE單獨治療（單獨組，n = 450）的肝細(xì)胞癌患者。主要終點是根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估的無進展生存期（PFS）。次要終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和安全性。研究者采用傾向性評分匹配方法減少兩組之間的偏倚。匹配后，共計228對患者，以晚期疾病患者為主。聯(lián)合組的mPFS為9.5個月（95%置信區(qū)間[CI], 8.4–11.0），而單獨組為8.0個月（95% CI，6.6–9.5）（調(diào)整后的風(fēng)險比[HR]，0.70，P = 0.002）。聯(lián)合組的OS和ORR也顯著高于單獨組（mOS，19.2 [16.1–27.3] vs. 15.7個月[13.0–20.2]；調(diào)整后HR，0.63，P = 0.001；ORR，60.1% vs. 32.0%；P < 0.001）。聯(lián)合組和單獨組的3/4級不良事件發(fā)生率分別為15.8%和7.5%。我們的結(jié)果表明，對于以晚期HCC為主的中國患者，在實際臨床實踐中，經(jīng)TACE聯(lián)合PD-(L)1免疫治和分子靶向治療（MTT）可以顯著改善PFS、OS和ORR，具有可接受的安全性。

介 紹

肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的癌癥相關(guān)死亡的主要癌種。盡管HCC的監(jiān)測技術(shù)不斷改進，但約80%的患者被診斷時就已經(jīng)處于中晚期狀態(tài)。經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）已在全球范圍內(nèi)成為標(biāo)準(zhǔn)中期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，同時也被廣泛應(yīng)用在晚期HCC中。系統(tǒng)治療，包括分子靶向治療（MTT）和免疫治療，是一線治療晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)方法。

索拉非尼、侖伐替尼是曾經(jīng)被批準(zhǔn)為晚期HCC一線治療藥物的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），但患者生存效益有限。之后，在I期和II期試驗中，包括PD-1和PD-L1抑制劑在內(nèi)的免疫療法對晚期HCC顯示出了良好的療效和安全性。然而，CheckMate 459和KEYNOTE-240均未能證明抗PD-1的相較于標(biāo)準(zhǔn)療法的優(yōu)越性。幾項隨機對照試驗證明，抗PD-(L)1藥物和抗VEGF和/或TKIs聯(lián)合治療晚期HCC是有效和安全的，并被推薦用于一線治療。

這項名為CHANCE001的研究的目的是對在全國范圍內(nèi)進行的一項回顧性、傾向性評分匹配（PSM）隊列研究中，接受經(jīng)TACE聯(lián)合PD-(L)1抑制劑和分子靶向藥物（MTT）聯(lián)合治療的肝細(xì)胞癌患者，相較于單獨接受TACE治療的患者，在真實世界環(huán)境中的療效和安全性。

結(jié) 果

患者特征

本研究篩選并納入826名患者，376名患者接受了TACE聯(lián)合PD-(L)1抑制劑加MTT，450患者只接受TACE治療（圖1）。

經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）會導(dǎo)致腫瘤組織壞死，并釋放腫瘤抗原，既而產(chǎn)生腫瘤特異性免疫反應(yīng)。TACE與較低的腫瘤內(nèi)耗竭效應(yīng)細(xì)胞（CD8+/PD-1+）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+/FOXP3+）相關(guān)，并可能將免疫抑制微環(huán)境轉(zhuǎn)化為免疫支持環(huán)境，以增強PD-(L)1抑制劑的反應(yīng)。這為TACE與PD-(L)1抑制劑和分子靶向藥物（MTT）聯(lián)合治療中晚期HCC提供了潛在協(xié)同抗腫瘤作用的理論基礎(chǔ)?；谶@一理論，并受到PD-(L)1抑制劑與靶向藥物聯(lián)合的隨機對照試驗成功的鼓舞，許多TACE聯(lián)合PD-(L)1抑制劑加分子靶向藥物（MTT）的臨床試驗正在進行中，以驗證潛在的協(xié)同作用。不幸的是，截止到目前，尚未有一種足夠樣本量的這種聯(lián)合療法披露研究結(jié)果。

圖1. 研究流程圖

* 聯(lián)合治療時間框架標(biāo)準(zhǔn)被定義為TACE在給予PD-(L)1抑制劑之前最多60天或同時給予治療，以及分子靶向藥物與TACE或PD-(L)1抑制劑同時使用。

在傾向性評分匹配（PSM）之前，在聯(lián)合用藥組中觀察到明顯更高的腫瘤負(fù)擔(dān)、更差的肝功能和更差的東方腫瘤協(xié)作組（ECOG）表現(xiàn)狀態(tài)（表1）。

在以1:1的比例匹配后，研究隊列中仍有456名患者（每組228名患者），兩組中都是晚期疾病狀態(tài)為主的人群（聯(lián)合治療組和單藥治療組分別為65.8%和66.2%）。兩組之間的基線參數(shù)沒有顯著差異（表1）。

療效

在匹配后，聯(lián)合組的中位隨訪時間為17.6個月（四分位距[IQR]，15.0-20.2），而單藥治療組為15.9個月（IQR，15.0-18.6）（P = 0.200）。在隨訪期間，聯(lián)合組接受PD-(L)1抑制劑和TACE的中位周期數(shù)分別為五個周期（IQR，3-9個周期）和兩次（IQR，1-4次），而單藥治療組接受TACE的中位次數(shù)為三次（IQR，2-6次）。聯(lián)合組有147名（64.5%）患者和單藥治療組有159名（69.7%）患者出現(xiàn)疾病進展或死亡（圖2）。聯(lián)合組的中位無進展生存期（PFS）為9.5個月（95% CI，8.4-11.0），顯著長于單藥治療組的PFS（8.0個月[95% CI，6.6-9.5]；P = 0.015）（圖2）。

圖2.?kaplan-Meier分析PFS(a)和OS(b)

聯(lián)合組有98名（43.8%）患者和單藥治療組有104名（45.6%）患者死亡。在生存期（OS）方面，聯(lián)合組（中位OS為19.2個月；95% CI, 16.1-27.3）與單藥治療組（中位OS為15.7個月；95% CI, 13.0-20.2；P = 0.037）之間存在顯著差異。聯(lián)合組的總有效率更高（60.1% vs 32.0%；P < 0.001）。在調(diào)整協(xié)變量后，多變量Cox比例風(fēng)險模型顯示組合治療（PFS的調(diào)整風(fēng)險比[HR]為0.70；95% CI，0.56-0.88；P = 0.002；OS的HR為0.63；95% CI 0.47-0.83；P = 0.001；表2）是匹配隊列中PFS和OS的獨立正預(yù)后指標(biāo)。敏感性分析支持了這些發(fā)現(xiàn)。亞組分析顯示與單藥治療組相比，聯(lián)合組在PFS和OS上具有更好的趨勢性益處（圖3）。

圖3.?無進展生存期（a）和總生存期（b）的亞組分析

安全性

匹配后，聯(lián)合治療組228名患者中有134人（58.8%）報告了AE事件，單藥治療組101例（44.3%）報道了AE事件。聯(lián)合治療組中有36例患者（15.8%）報道了3級或4級AEs，單藥治療組為17例（7.5%）。在任一匹配組中都沒有出現(xiàn)5級AE事件報道。

討論

目前的多中心、回顧性、配對隊列研究（CHANCE001）基于全國數(shù)據(jù)表明：相較于單獨使用TACE，TACE聯(lián)用PD-(L)1抑制劑加MTT能夠顯著改善晚期HCC患者的PFS、OS和ORR。亞組分析顯示臨床亞組與整體患者保持一致的生存獲益。聯(lián)合治療組的不良事件發(fā)生率似乎略高于單藥治療組，大多數(shù)不良事件為輕度至中度嚴(yán)重程度，很容易得到控制。

CHANCE001研究是目前為止關(guān)于經(jīng)動脈化療栓塞治療（TACE）聯(lián)合免疫及靶向藥物治療肝細(xì)胞癌（HCC）樣本量最大的全國多中心回顧性研究，納入的HCC患者遍布全國22個省、自治區(qū)、直轄市，覆蓋國內(nèi)59家三甲醫(yī)院，結(jié)果顯示，在真實世界研究場景中，TACE聯(lián)合靶向和免疫治療可顯著改善中晚期HCC患者的PFS、OS和ORR，為中晚期HCC的臨床實踐提供了重要的證據(jù)和新的策略。

參考文獻

Zhu HD, et al; CHANCE001 Investigators. Transarterial chemoembolization with PD-(L)1 inhibitors plus molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma (CHANCE001). Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 8;8(1):58. doi: 10.1038/s41392-022-01235-0. PMID: 36750721; PMCID: PMC9905571.