湘雅醫(yī)院全球率先采用“γ珠蛋白重激活技術(shù)”治療β0/β0重型地貧患者

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2020/7/21 13:19:07
科室：黨委宣傳部????作者：王潔 攝影：汪泉佺

胎兒血紅蛋白重現(xiàn)，重型地貧患者成功脫離輸血

湘雅醫(yī)院全球率先采用“γ珠蛋白重激活技術(shù)”治療β0/β0重型地貧患者

7月21日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院與華東師范大學(xué)劉明耀教授科研團(tuán)隊合作開展的“經(jīng)γ珠蛋白重激活的自體造血干細(xì)胞移植治療重型β地中海貧血安全性及有效性”臨床研究取得重大成果：2例重型地中海貧血患兒在湘雅醫(yī)院接受自體造血干細(xì)胞“γ珠蛋白重激活”治療后脫離輸血依賴，至今已83天。經(jīng)文獻(xiàn)檢索證實，此為全球首次通過CRISPR“γ珠蛋白重激活技術(shù)”治療β0/β0型重度地貧、全國首次通過CRISPR技術(shù)治療地中海貧血的成功案例。

湘雅專家介紹：重型地貧患者往往每2-3周就要輸一次血，不僅治療費用高昂，且可能由于嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致死亡，一般活不過成年。通過“γ珠蛋白重激活”治療手段，將患者造血干細(xì)胞中的正?；蚣ぐl(fā)出來，再移植進(jìn)入其體內(nèi)，讓這些“生命種子”在體內(nèi)生根、發(fā)芽，從而幫助患者擺脫這種需要定期“加油”的生活。

湖南省衛(wèi)健委教科處處長石國勇，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院黨委書記張欣教授，湖南省湘雅醫(yī)學(xué)與健康基金會副理事長汪涵先生，華東師范大學(xué)劉明耀教授，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院血液科陳方平教授，芒果TV品牌戰(zhàn)略部總監(jiān)、愛心志愿者劉慧女士，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院血液科主任徐雅靖教授、付斌副主任醫(yī)師，以及湘雅醫(yī)院相關(guān)職能部門負(fù)責(zé)人、地貧患兒及家屬出席發(fā)布會。

“γ珠蛋白重激活”的“種子”有“奇效”

地中海貧血是全球分布最廣、累及人群最多的一種單基因遺傳性疾病，是一組因珠蛋白肽鏈合成障礙而導(dǎo)致的遺傳性溶血性貧血，患者體內(nèi)血紅蛋白異常，紅細(xì)胞無法向身體輸送足夠氧分。這種疾病被世界衛(wèi)生組織列為危害人類健康的六種常見疾病之一，也是我國廣東、廣西、湖南等南方地區(qū)最常見、危害最大的遺傳病之一，僅湖南省常住人口地貧基因攜帶率就高達(dá)7%，基因攜帶人數(shù)約500萬。

目前，地中海貧血最主要的維持治療方法是規(guī)范性終身輸血和去鐵治療，不僅療效有限，而且由于血資源有限、治療成本極為昂貴，也不可避免地因為頻繁輸血引起嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致死亡。而國際公認(rèn)的唯一根治地貧的方法是異基因造血干細(xì)胞移植，但其只適用于一部分能等到合適配型的患者，且面臨植入失敗、感染和移植物抗宿主病等的風(fēng)險。

據(jù)項目主要研究者、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院血液科付斌副主任醫(yī)師介紹，如果說輸血是將“果實”輸入到患者體內(nèi)，通過補充正常的血液來糾正貧血。那么造血干細(xì)胞移植就是把“種子”移入進(jìn)去，讓正常的造血干細(xì)胞在體內(nèi)取而代之、生根發(fā)芽，從而徹底擺脫輸血。而γ珠蛋白重激活過的“種子”，則先從患者體內(nèi)提取造血干細(xì)胞，在實驗室進(jìn)行γ珠蛋白重激活后，把患者骨髓中有基因缺陷的干細(xì)胞清除，再將激活后的干細(xì)胞輸回患者體內(nèi)，讓其生成正常的血細(xì)胞。這既解決了供者來源難的問題，又避免了排異的風(fēng)險。

激發(fā)沉默的正常基因γ，患兒移植1個月后擺脫輸血

根據(jù)珠蛋白基因缺陷的類型不同，地貧主要分成α地貧和β地貧。根據(jù)臨床癥狀不同，地貧又可分為靜止型、輕型、中間型和重型。重型地貧包括重型α地貧和重型β地貧，重型α地貧胎兒常于孕晚期胎死宮內(nèi)或出生后數(shù)小時內(nèi)死亡；重型β地貧患兒通常在出生后3-6個月開始出現(xiàn)癥狀，多表現(xiàn)為重度貧血、面色蒼白、肝脾腫大、黃疸、發(fā)育不良，如不進(jìn)行規(guī)范性輸血和排鐵治療，多在未成年前死亡。

β地貧患者是由于β基因缺陷，從而導(dǎo)致貧血。針對這一基因缺陷，目前主要的治療方法有兩種：一是將正常的β基因?qū)爰?xì)胞，讓它取代患者自己的珠蛋白；二是激發(fā)胎兒期正常、出生后沉默的γ基因，通過表達(dá)患者自身的胎兒血紅蛋白，讓它代替β基因來行使攜氧功能，糾正貧血狀態(tài)。

湘雅醫(yī)院血液科團(tuán)隊與華東師范大學(xué)劉明耀教授科研團(tuán)隊采取的是第二種方法。此次接受治療的兩位患者分別為7歲和8歲的男童，均為重型β-地貧患者（基因型分別為β0/β0和β+/β+型）。在接受治療前，他們分別每2周和3周就需要輸注2個單位的濃縮紅細(xì)胞。由于β0/β0型重度地貧的β基因完全不表達(dá)，修補的要求和風(fēng)險太大。他們沒有同胞全相合的供者，在無關(guān)骨髓庫中也沒有匹配的供者，在進(jìn)行父母親做供者的單倍體移植前，經(jīng)過充分知情同意后，患兒加入了臨床研究，合作團(tuán)隊選擇激活沉默的正?；颚?，讓它來激活“生命種子”。

相比美國之前開展的β0/β+型基因治療臨床試驗，β0/β0的治療難度更大。β0/β+型患者有部分基因是正常表達(dá)的，這部分基因可以幫助γ基因，對激活γ的效率要求要低一些。β0/β0型患者由于兩個β基因均完全不表達(dá)，要達(dá)到臨床療效，對激活的效率和深度（有效基因所占的百分比）要求更高。因為γ珠蛋白重激活后回輸?shù)脑煅杉?xì)胞無法進(jìn)行篩選，只有有效激發(fā)γ基因的細(xì)胞越多，“正常飽滿”的“種子”才越多、“無效干癟”的“空種”才越少，“種子”生長的成功率也就越大。

劉明耀教授表示，我們在基因治療的有效性和安全性做了大量的研究，目前γ珠蛋白重激活效率已超過90%，保證了穩(wěn)定持久的臨床療效。我們希望能有更多的技術(shù)突破，將一流的基礎(chǔ)研究與臨床緊密結(jié)合起來，并推動臨床轉(zhuǎn)化，從而讓廣大遺傳疾病患者和家庭真正享受到科學(xué)研究帶來的福利。

經(jīng)過外周血造血干細(xì)胞的動員和單采，由醫(yī)學(xué)研究中心分離后完成γ珠蛋白重激活，然后回輸?shù)浇?jīng)過預(yù)處理的兩位患兒體內(nèi)，使他們順利通過了全血細(xì)胞減少關(guān)、感染關(guān)、藥物毒性關(guān)和免疫重建關(guān)等，γ珠蛋白重激活的造血干細(xì)胞移植在他們體內(nèi)重新恢復(fù)造血。

移植后1個月，兩名患兒就脫離了輸血。目前移植后近3個月，患兒的血紅蛋白穩(wěn)定維持在120g/L以上。

項目打破地貧“魔咒”，為患兒家庭帶來福音

“有一些家庭，為了給地貧孩子配型而再生一個，但不幸的是第二個孩子還是遺傳了地貧，這造成了很多家庭的悲劇，希望社會能更關(guān)注這類患兒?！备侗蟾敝魅吾t(yī)師表示，理想的狀態(tài)是實現(xiàn)重型地貧零出生，但是對于已經(jīng)出生的地貧患兒，就只能積極創(chuàng)造治療機會和可執(zhí)行方案，盡快解決這部分人群的身心健康問題。在湖南，需要進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的重型地貧就有接近500例，對醫(yī)療投入和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步提出了極大要求。

據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，湖南近500例重型地貧患者，每年輸血需要消耗8000人次的獻(xiàn)血量；全國1.5萬重型地貧患者，輸血和去鐵治療費用達(dá)720億，移植費用達(dá)60億；全國30萬中間型地貧成年后需要輸血，醫(yī)療費用達(dá)數(shù)千億。

自2017年起，付斌副主任醫(yī)師團(tuán)隊就啟動了地中海貧血造血干細(xì)胞移植治療工作，是湖南省成功開展地中海貧血造血干細(xì)胞移植最早和移植例數(shù)最多的單位。為了解決供者來源困難導(dǎo)致的病情延誤，付斌副主任醫(yī)師團(tuán)隊成功設(shè)計了高效、安全和經(jīng)濟(jì)的地中海貧血單倍體移植方案，使得幾乎所有地貧患者均有供者可用，成為國內(nèi)開展單倍體造血干細(xì)胞移植治療地中海貧血較多的單位之一，并組建了移植治療全病程管理團(tuán)隊。

湘雅醫(yī)院在湖南省湘雅醫(yī)學(xué)與健康基金會及湖南衛(wèi)視著名主持人汪涵和芒果TV品牌戰(zhàn)略部總監(jiān)劉慧等社會愛心人士支持下，借助各類媒體的力量加大宣傳，鼓勵社會各界通過捐贈、志愿者活動、患者救助等方式，積極支持和參與地貧防控公益活動，多渠道籌集救助資金，為眾多貧血疾病家庭提供力所能及的幫助。

“這是一個對于人類健康史都具有非常重要意義的一天，這個技術(shù)讓我們觸摸到了醫(yī)學(xué)的前沿，感受到了科技引擎的強大力量。感謝科學(xué)家和醫(yī)學(xué)家們的合作與創(chuàng)新，讓我們能夠插上了科技和人文的翅膀，幫助更多患者朝著健康的天空騰飛?！蓖艉硎尽?/p>

今年全省“兩會”期間，民進(jìn)黨中央委員、省政協(xié)常委、湖南省湘雅醫(yī)學(xué)與健康基金會副理事長汪涵提交了《關(guān)于我省地中海貧血防治整體策略的提案》，已得到省衛(wèi)健委答復(fù)，將有助于倡導(dǎo)社會各界積極關(guān)注和參與地中海貧血的防治工作。

作為一位地貧孩子的母親，劉慧女士十分感慨：“很多地貧孩子和家庭都面臨著治療費用和移植手術(shù)風(fēng)險的兩座高山，我們一直在期待基因治療成功的這一天。相信這一技術(shù)能讓更多地貧孩子們“脫貧”，重獲新生?！?/p>

“在專注造血干細(xì)胞移植治療地中海貧血這么久后，非常高興能見證‘γ珠蛋白重激活’技術(shù)為患者帶來更加便捷、安全和確切的治療效果。攻克了β0/β0型這一難關(guān)，也就意味著絕大部分輸血依賴型β地貧將可以通過此治療策略得到根治?！标惙狡浇淌诒硎?，未來“γ珠蛋白重激活”技術(shù)將成為效果最優(yōu)、可行性最大和安全性最好的β地貧治療方案之一。我們有能力提供全新和完整的地中海貧血解決方案，挽救眾多因地貧致殘、致命和致貧的地貧家庭。

張欣書記表達(dá)了對各級政府、合作單位及愛心人士和媒體的感謝。他表示，臨床研究的初步成功距離大范圍的臨床應(yīng)用還有較長的距離，希望臨床和研究團(tuán)隊繼續(xù)保持嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度，實事求是、認(rèn)真細(xì)致、順利完成既定臨床研究目標(biāo)，并進(jìn)一步深入合作，研發(fā)出更多有效的治療方案和新技術(shù)，造福更多百姓。

石國勇處長表示，地貧是不僅是湖南，也是中國乃至世界范圍，尤其是“一帶一路”區(qū)域內(nèi)的一個醫(yī)療難題?！唉弥榈鞍字丶せ睢边@一開創(chuàng)性的技術(shù)是一個重大突破，并已取得了明顯的成效，必將極大提高地貧的治愈率。希望科研團(tuán)隊和臨床團(tuán)隊不斷總結(jié)經(jīng)驗、開拓創(chuàng)新，再創(chuàng)輝煌，更好的為全人類的健康服務(wù)。

責(zé)編：嚴(yán)麗 羅聞