日本低調(diào)巨頭：小野制藥，潛心自我經(jīng)營(yíng)
惡性腫瘤一直是全球面臨的重大健康問題之一，隨著人口老齡化和生活方式的改變，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，而不同的地區(qū)和人群，惡性腫瘤的種類和發(fā)病率也存在差異。
作為最成功的腫瘤免疫療法之一，PD-1/PD-L1免疫療法正掀起腫瘤治療的革命，引領(lǐng)癌癥治療的變革。與傳統(tǒng)療法相比，免疫治療之所以讓全世界的腫瘤學(xué)家和患者為之振奮，是因?yàn)樗兄絺鹘y(tǒng)治療的三大優(yōu)勢(shì)：（1）不區(qū)分腫瘤來源的更廣譜的抗癌效果，例如Opdivo（俗稱O藥）已經(jīng)在全球獲批治療十幾個(gè)癌種；（2）免疫療法原理是激活自身的免疫系統(tǒng)擊敗癌癥，因此與化學(xué)藥物相比整體副作用要小得多；（3）若產(chǎn)生效果，可能讓晚期患者長(zhǎng)期存活，甚至臨床治愈，這是免疫治療區(qū)別于其它所有藥物最大的不同。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是腫瘤免疫治療的主要研究和應(yīng)用領(lǐng)域，通過藥物阻斷PD-1/PD-L1通路，激活人體自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實(shí)質(zhì)性的改善了晚期腫瘤患者的生存期，成為腫瘤患者的“特效”藥物。
2018年6月，中國首個(gè)PD-1抑制劑，同時(shí)也是中國市場(chǎng)首個(gè)腫瘤免疫治療藥物，Opdivo（納武利尤單抗）首次獲中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。適應(yīng)癥為用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。并在之后一直成為癌癥治療領(lǐng)域的當(dāng)紅藥物，而這一具有多個(gè)適應(yīng)癥的藥物Opdivo就來自小野制藥，被視為治療癌癥的神奇藥物。
公司歷史追溯到300多年前
藥融云數(shù)據(jù)www.pharnexcloud.com顯示：小野制藥（Ono Pharmaceutical）是日本一家專注于腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和專業(yè)研究領(lǐng)域的制藥公司。其歷史可以追溯到1717年，其前身是一家名為“Fushimiya Ichibei”的商店。1934年，F(xiàn)ushimiya Ichibei改為普通合伙公司Ono Ichibei Shoten（Ono-Ichi），并重組了業(yè)務(wù)以實(shí)現(xiàn)管理現(xiàn)代化。相比之前，公司涉及的市場(chǎng)得到大大擴(kuò)展，并開始研究開發(fā)藥物制造方法。1947年小野制藥株式會(huì)社成立，小野市兵衛(wèi)商店過渡到小野制藥。公司于1962年在大阪證券交易所上市，1963年在東京證券交易所上市。在此之后，公司致力于將營(yíng)銷和研發(fā)從非處方藥轉(zhuǎn)向處方藥，并在世界各地建立分公司，為世界各地的患者提供創(chuàng)新新藥。
為了使公司成為一家可以在世界舞臺(tái)上競(jìng)爭(zhēng)的全球性公司，小野制藥正在采取以下三個(gè)步驟。第一步是全球化營(yíng)銷組織。在2015年和2016年分別啟動(dòng)了韓國和中國臺(tái)灣市場(chǎng)，增加公司在亞洲的業(yè)務(wù)。第二步是將營(yíng)銷業(yè)務(wù)擴(kuò)展到美國和歐洲。最后就是通過在歐美建立銷售基地的地區(qū)，繼續(xù)推出未滿足需求的新藥，并進(jìn)一步將銷售網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展到中國大陸、東盟和其他地區(qū)。
截至2023年7月31日，小野制藥的海外據(jù)點(diǎn)包括韓國、中國臺(tái)灣、歐洲和北美，以下是小野制藥的海外據(jù)點(diǎn)以及當(dāng)?shù)刈庸舅诮ㄖ铩?/p>
腫瘤與非腫瘤產(chǎn)品布局
基于“致力于對(duì)抗疾病和疼痛”的企業(yè)理念，小野制藥將具有高醫(yī)療需求的腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)學(xué)和專業(yè)領(lǐng)域確定為優(yōu)先研究領(lǐng)域，在這些研究領(lǐng)域中，小野制藥正在通過深入研究人類疾病的生物學(xué)來加強(qiáng)公司的藥物發(fā)現(xiàn)能力，目標(biāo)是利用各種尖端的內(nèi)部和外部技術(shù)，如信息學(xué)、人類疾病建模和新候選藥物化合物的發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)原創(chuàng)藥物發(fā)現(xiàn)種子，創(chuàng)造具有醫(yī)學(xué)影響的突破性新藥。此外，小野制藥正在努力通過使用數(shù)字技術(shù)來提高藥物發(fā)現(xiàn)研究的質(zhì)量和速度。
PART1優(yōu)先研究領(lǐng)域
腫瘤科研究中心：作為癌癥免疫療法的先驅(qū)，腫瘤科研究中心致力于為癌癥患者發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物，利用通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑Opdivo的研發(fā)培養(yǎng)的經(jīng)驗(yàn)、專業(yè)知識(shí)和專有技術(shù)。該中心不僅通過與世界各地的學(xué)術(shù)界和生物制藥公司進(jìn)行尖端技術(shù)的開放式創(chuàng)新，而且還通過促進(jìn)轉(zhuǎn)化研究，尋求原創(chuàng)和獨(dú)特的藥物種子和新的藥物模式。
免疫學(xué)研究中心：基于在免疫學(xué)研究方面多年的經(jīng)驗(yàn)，免疫學(xué)研究中心正在通過建立主要關(guān)注免疫學(xué)生物制藥開發(fā)的研究結(jié)構(gòu)，致力于癌癥免疫療法和自身免疫與過敏療法領(lǐng)域的藥物發(fā)現(xiàn)。該中心的運(yùn)作遵循推進(jìn)獨(dú)特研究的政策，具有強(qiáng)烈的偶然意識(shí)和不容錯(cuò)過的洞察力。
神經(jīng)內(nèi)科研究中心：神經(jīng)內(nèi)科研究中心不僅關(guān)注作為神經(jīng)系統(tǒng)主要組成部分的神經(jīng)元，還關(guān)注維持和支持神經(jīng)元生存和功能所需的環(huán)境的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。通過對(duì)患者來源組織和iPS細(xì)胞的深入分析，該中心致力于發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物，為正在成為老齡化社會(huì)嚴(yán)重問題的神經(jīng)退行性疾病患者和對(duì)社會(huì)相當(dāng)有害的精神障礙或慢性疼痛患者提供疾病改善療法和對(duì)癥治療。
專業(yè)研究中心：專業(yè)研究中心正在努力發(fā)現(xiàn)具有臨床價(jià)值的藥品，用于治療需求未滿足的疾病。該中心接受了準(zhǔn)確識(shí)別患者、醫(yī)療專業(yè)人員和社會(huì)需求的挑戰(zhàn)，然后利用這些知識(shí)來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)高度原創(chuàng)的新藥。
PART2主要產(chǎn)品（截至2023年7月31日）
小野制藥當(dāng)前已獲批上市的藥品有三大種類，主要是注射藥物、口服藥物和貼片制劑。其中注射藥物有抗癌藥物Opdivo（納武利尤單抗）、治療多發(fā)性骨髓瘤的Kyprolis（卡非佐米）、針對(duì)化療后嘔吐的Proemend（fosaprepitant）、治療幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Orencia（阿巴西普）、針對(duì)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的Parsabiv（etelcalcetide）、針對(duì)心律不齊的Onoact（landiolol）以及針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的Joyclu（diclofenac etalhyaluronate sodium）。
口服藥物有抗癌藥物Velexbru（tirabrutinib hydrochloride）、Braftovi（encorafenib）和Mektovi（binimetinib）、治療嗜鉻細(xì)胞瘤中的兒茶酚胺分泌過多的Demser（metirosine）、針對(duì)化療引起的惡心嘔吐的Emend（阿瑞匹坦）、2型糖尿病的Glactiv（西格列?。?/strong>、1型/2型糖尿病，慢性心力衰竭，慢性腎臟疾病的Forxiga（丙二醇達(dá)格列凈）、慢性心力衰竭的Coralan（鹽酸伊伐布雷定）、外周循環(huán)障礙的Opalmon（limaprost）、骨質(zhì)疏松的Recalbon（米諾膦酸）、支氣管哮喘和過敏性鼻炎的Onon（普侖司特）、膀胱過度活動(dòng)癥的Staybla（imidafenacin）以及癌癥惡病質(zhì)的Adlumiz（anamorelin）。
最后是治療阿爾茲海默病的Rivastach（利斯的明）貼片制劑。
PART3研發(fā)管線（截至2023年7月31日）
01. Opdivo
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PD-1基因的發(fā)現(xiàn)讓京都大學(xué)教授Honjo Tasuku獲得了2018年的諾貝爾獎(jiǎng)，隨后Honjo Tasuku教授和小野制藥合作，在1996年和2016年之間，一共申請(qǐng)了8項(xiàng)相關(guān)專利。小野制藥也成為了該專利的共同擁有者。從此之后小野制藥開始篩選PD-1抑制劑，并于2005年小野制藥和美國制藥企業(yè)Medarex（2009年被BMS收購）合作，聯(lián)合開發(fā)PD-1抑制劑。
在日本，小野制藥于2014年9月推出了Opdivo，用于治療不可切除的黑色素瘤；此后，Opdivo于2015年12月獲得不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的其他適應(yīng)癥的批準(zhǔn)；2016年8月獲得不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的批準(zhǔn)；2016年12月獲得復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的批準(zhǔn)；2017年3月獲得復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸癌批準(zhǔn)；2017年9月用于治療化療后進(jìn)展的不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌；2018年8月獲得用于治療化療后進(jìn)展的不可切除晚期或復(fù)發(fā)性惡性胸膜間皮瘤、化療后進(jìn)展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定表型（MSI-High）不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌；2020年2月獲得化療后進(jìn)展的不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性食管癌批準(zhǔn)；2021年12月獲得原發(fā)灶不明的癌癥的批準(zhǔn)和2022年3月尿路上皮癌的輔助治療。
藥融云數(shù)據(jù)www.pharnexcloud.com
2011年，通過與百時(shí)美施貴寶（BMS）的合作協(xié)議，小野制藥授予BMS在全球范圍內(nèi)開發(fā)和商業(yè)化Opdivo的權(quán)利，但日本，韓國和中國臺(tái)灣市場(chǎng)除外。2014年7月，小野制藥和BMS進(jìn)一步擴(kuò)大了雙方的戰(zhàn)略合作協(xié)議，在日本、韓國和中國臺(tái)灣共同開發(fā)和商業(yè)化針對(duì)癌癥患者的多種免疫療法（作為單藥和聯(lián)合治療方案）。
Opdivo是一種PD-1（程序性死亡分子）免疫檢查點(diǎn)抑制劑，旨在獨(dú)特地利用人體自身的免疫系統(tǒng)，通過阻斷PD-1與其配體之間的相互作用來幫助恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)。自2014年7月在日本批準(zhǔn)治療黑色素瘤以來，Opdivo已成為多種癌癥的重要治療選擇。目前在超過65個(gè)國家獲得批準(zhǔn)，包括日本，韓國，中國大陸和臺(tái)灣，美國和歐盟。但是直到現(xiàn)在Opdivo的相關(guān)研究并未停止，當(dāng)前正在研究Opdivo針對(duì)其他適應(yīng)癥以及與其他藥物聯(lián)合治療相關(guān)疾病。
研究情況：Opdivo在日本針對(duì)惡性胸膜間皮瘤（不包括胸膜）和上皮性皮膚惡性腫瘤的研究已提交申請(qǐng)；在日本和韓國針對(duì)肝癌的研究目前進(jìn)行到臨床試驗(yàn)3期；在日本、韓國和中國臺(tái)灣針對(duì)卵巢癌、膀胱癌和轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌的研究進(jìn)行到臨床試驗(yàn)3期。
02. 與Opdivo聯(lián)合治療開發(fā)情況
當(dāng)前小野制藥開發(fā)管道中Opdivo和其他免疫腫瘤學(xué)化合物聯(lián)合治療的開發(fā)情況如下：
ONO-4686是一種抗TIGIT抗體，與Opdivo用于實(shí)體瘤的聯(lián)合治療，目前在日本、美國和歐洲的研究情況均為臨床試驗(yàn)1/2期；ONO-4482（Relatlimab）作為抗LAG-3抗體，與Opdivo聯(lián)合治療黑素瘤，在美國和歐洲已獲批，在日本的研究進(jìn)行到臨床試驗(yàn)1/2期；ONO-4578是一種PG受體（EP4）拮抗劑，與Opdivo針對(duì)實(shí)體瘤、胃癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合治療在日本均進(jìn)行到臨床試驗(yàn)1期；ONO-7475（Tamnorzatinib）是一種Axl/Mer抑制劑，與Opdivo針對(duì)實(shí)體瘤的聯(lián)合治療在日本已進(jìn)行到臨床試驗(yàn)1期；ONO-7913（Magrolimab）作為抗CD47抗體，與Opdivo針對(duì)胰腺癌和結(jié)腸直腸癌的聯(lián)合治療進(jìn)行到臨床試驗(yàn)1期；ONO-7119（Atamparib）、ONO-7122、ONO-7914和ONO-7226針對(duì)實(shí)體瘤的聯(lián)合治療在日本均進(jìn)行到臨床試驗(yàn)1期，其中ONO-7226在美國和歐洲的研究也進(jìn)行到臨床試驗(yàn)1期。
03.?除OPDIVO以外的腫瘤學(xué)領(lǐng)域（日本）
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已提出申請(qǐng)的管線：BRAFTOVI（Encorafenib）和MEKTOVI（Binimetinib）針對(duì)BRAF突變型甲狀腺癌的研究已提出申請(qǐng)。
臨床試驗(yàn)3期管線：ONO-7913（Magrolimab）是一種抗CD47抗體，主要針對(duì)tp53突變的急性髓系白血病。
臨床試驗(yàn)1期管線：ONO-4578是一種PG受體（EP4）拮抗劑，目前正在開發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌和激素受體陽性，her2陰性的乳腺癌（針對(duì)實(shí)體瘤、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌的開發(fā)與Opdivo聯(lián)合治療）；ONO-7475（Tamnorzatinib）是一種Axl / Mer抑制劑，目前正在研究針對(duì)實(shí)體瘤（與Opdivo聯(lián)合治療）、EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌；ONO-7913（Magrolimab）作為抗CD47抗體，目前正在針對(duì)實(shí)體瘤、骨髓發(fā)育異常綜合征、胰腺癌和結(jié)腸直腸癌進(jìn)行研究（胰腺癌和結(jié)腸直腸癌與Opdivo聯(lián)合治療）。
04. 非腫瘤學(xué)領(lǐng)域研發(fā)管線（日本）
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臨床試驗(yàn)3期管線：ONO-2017（Cenobamate）主要針對(duì)原發(fā)性全身性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作和部分發(fā)作性癲癇發(fā)作；VELEXBRU（ONO-4059 : Tirabrutinib）是一種BTK抑制劑，正在針對(duì)天皰瘡進(jìn)行研究。
臨床試驗(yàn)2期管線：ONO-2910是一種雪旺細(xì)胞分化啟動(dòng)子，目前正在針對(duì)糖尿病性多神經(jīng)病和化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變進(jìn)行研究。
臨床試驗(yàn)1期管線：ONO-4685作為PD-1×CD3雙特異性抗體，主要針對(duì)自身免疫疾病進(jìn)行研究；ONO-7684是一種FXIa抑制劑，主要針對(duì)血栓癥進(jìn)行研究；ONO-1110主要針對(duì)疼痛疾病進(jìn)行研究。
05.?其他全球開發(fā)項(xiàng)目（OPDIVO除外）
臨床試驗(yàn)3期管線：ONO-7913（Magrolimab）是一種抗CD47抗體，在韓國和中國臺(tái)灣針對(duì)急性髓樣白血病進(jìn)行研究。
臨床試驗(yàn)2期管線：ONO-4059（Tirabrutinib）在美國主要針對(duì)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤進(jìn)行研究；ONO-2808是一種S1P5受體激動(dòng)劑，在美國針對(duì)多系統(tǒng)萎縮癥進(jìn)行研究。
臨床試驗(yàn)1期管線：ONO-7684是一種FXIa抑制劑，在歐洲主要針對(duì)血栓癥進(jìn)行研究；ONO-4685是一種PD-1 x CD3雙特異性抗體，在美國主要針對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行研究，在歐洲針對(duì)自身免疫疾病進(jìn)行研究；ONO-2020在美國主要針對(duì)神經(jīng)變性疾病進(jìn)行研究；ONO-7018是一種MALT1抑制劑，在美國主要針對(duì)非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病進(jìn)行研究。
PART4合作伙伴
除了通過內(nèi)部研究擴(kuò)大其產(chǎn)品線外，小野制藥還積極開展許可活動(dòng)，旨在進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)合作，以開發(fā)創(chuàng)新產(chǎn)品，并為包括日本在內(nèi)的全球制藥或生物風(fēng)險(xiǎn)投資公司正在開發(fā)的新候選藥物進(jìn)行許可。小野制藥的許可工作側(cè)重于從商業(yè)角度來看被認(rèn)為是戰(zhàn)略性和有效的化合物，以及從具有高醫(yī)療需求的疾病的角度來看被認(rèn)為是可行的化合物。以下是小野制藥在全球范圍內(nèi)的部分合作伙伴分布圖。
財(cái)務(wù)狀況
據(jù)統(tǒng)計(jì)，小野制藥2022財(cái)年（2022年4月~2023年3月）銷售額為4472億日元（30.89億美元，按照1.00日元=0.0069美元換算），與上一年度同期相比增加了23.8%。2022年度營(yíng)業(yè)利潤(rùn)為1420億日元（9.81億美元），同比增長(zhǎng)37.6%。銷售額為1101億日元（7.60億美元），同比增長(zhǎng)166億日元（17.7%），主要?dú)w因于產(chǎn)品收入的增加。研發(fā)費(fèi)用為953億日元（6.58億美元），同比增加了25.7%，主要原因是研究成本、藥物發(fā)現(xiàn)合作成本和臨床試驗(yàn)開發(fā)成本增加。銷售、一般和管理費(fèi)用895億日元（6.18億美元），同比增長(zhǎng)16.1%。
2023年第一季度（2023年4月~6月）總收入1200億日元（8.29億美元），與上年度同期相比，增加133億日元（12.5%）。
在與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)加劇的同時(shí)，納武利尤單抗靜脈滴注治療惡性腫瘤的應(yīng)用擴(kuò)展至胃癌、食道癌、尿路上皮癌等，銷售額達(dá)378億元，同比增長(zhǎng)37億元（10.9%）。就其他主要產(chǎn)品而言，用于治療糖尿病、慢性心力衰竭和慢性腎病的Forxiga片劑的銷售額為175億日元（同比增長(zhǎng)34.0%）。治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Orencia皮下注射劑銷售額為66億日元（同比增長(zhǎng)5.6%）。治療2型糖尿病的Glactiv片劑的銷售額為56億日元（同比下降7.2%）。用于治療惡性腫瘤的Velexbru片劑的銷售額為26億日元（同比增長(zhǎng)23.7%）。用于多發(fā)性骨髓瘤的Kyprolis銷售額為22億日元（同比下降0.1%）；用于治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的Parsabiv靜脈注射液的銷售額為21億日元（同比下降3.0%）；治療帕金森氏癥的Ongentys片劑銷售額為16億日元（同比增長(zhǎng)28.8%）。
2023年第一季度營(yíng)業(yè)利潤(rùn)為413億日元（2.85億美元），同比增長(zhǎng)32億日元（8.3%）。銷售成本302億日元（2.09億美元），同比增加了12.0%，主要由于貨品及產(chǎn)品收入增加所致。研發(fā)成本同比增加52億日元（26.6%）至246億日元（1.70億美元），主要由于研究成本、藥物發(fā)現(xiàn)合作成本、臨床試驗(yàn)開發(fā)成本以及與聯(lián)盟合作伙伴的合作開發(fā)費(fèi)用增加。銷售、一般及行政開支同比增加18億日元（8.1%）至235億日元（1.62億美元）。由于稅前利潤(rùn)增加，歸屬于本公司所有者的溢利同比增加23億日元（7.9%）至318億日元（2.20億美元）。
以下是小野制藥基于現(xiàn)狀對(duì)2023年度的財(cái)務(wù)預(yù)測(cè)：
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此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)
參考：
NMPA/CDE
藥融云數(shù)據(jù)，www.pharnexcloud.com
FDA/EMA/PMDA；
相關(guān)公司公開披露（除標(biāo)注外，正文圖片均來自企業(yè)官網(wǎng)）；
https://www.ono-pharma.com/en
2023年中國惡性腫瘤現(xiàn)狀|惡性腫瘤|結(jié)直腸癌|死亡率|癌癥|-健康界(cn-healthcare.co
