進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)是一種罕見的4R-tau蛋白病。先前的研究表明，PSP的臨床嚴重程度與腦tau蛋白病理密切相關(guān)。因此，在患者中活體顯示tau蛋白病理對于評價疾病的臨床表型和嚴重程度具有重要的價值。

此前聚焦于第一代tau蛋白示蹤劑18F-Flortaucipir的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究未能捕獲與PSP相關(guān)的tau病理變化，18F-Flortaucipir被認為不適用于PSP的臨床應(yīng)用和科研，部分可以歸因于示蹤劑結(jié)合時脫靶效應(yīng)和/或18F-Flortaucipir無法識別4R tau蛋白。而之前我們在一組小樣本臨床診斷為PSP的患者中初步觀察到18F-Florzolotau(一種第二代tau示蹤劑，也稱為18F-APN-1607或18F-PM-PBB3)可顯示pallido-nigro-luysian軸的tau蛋白沉積，展示了在PSP中的良好臨床應(yīng)用前景。

因此，本研究旨在在涵蓋不同臨床表型的大型PSP患者隊列中進一步探索18F-Florzolotau PET成像的潛在價值，并研究這種顯像是否可以揭示PSP中tau病理的分布模式和腦區(qū)易感性。

本研究隊列最終納入了148名連續(xù)入組的來自復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院進行性核上性麻痹患者腦影像研究(PSPNI)隊列的PSP患者及20名健康被試。所有受試者均接受臨床評估并完成18F-Florzolotau PET成像(圖1和表1)。使用PSP分級量表(PSPrs)進行疾病嚴重程度評估，使用簡易精神狀態(tài)測驗(MMSE)測試認知功能，并計算每位患者的左旋多巴等效日劑量(LEDD)。

獲得的個體18F-Florzolotau PET數(shù)據(jù)基于相應(yīng)個體T1加權(quán)圖像進行空間標準化預(yù)處理。使用MNI PD25模板、AAL3模板和PMOD軟件中合并的AAL-VOI模板勾畫用于計算標準化攝取值比值(SUVRs)的18個皮層下感興趣區(qū)域(ROI)和8個皮層ROIs。在后續(xù)分析中，除在疾病分期時采用左、右側(cè)SUVR外，其余分析均采用雙側(cè)ROI均值。

根據(jù)20例健康被試SUVR分布(均值、標準差)，對所有受試者SUVR進行Z值轉(zhuǎn)換：區(qū)域SUVR Z分數(shù) = [(個體SUVR - HC的平均SUVR)/ HC SUVR的標準差]。為了檢測早期tau蛋白的沉積，本研究探索性地對分類進行定義：<1 (?)；≥1且<1.5 (+)；≥1.5且＜2（++）；≥2（+++）。

在統(tǒng)計分析中，首先在區(qū)域(即ROI)水平和體素水平上比較不同臨床表型PSP患者之間tau沉積異同。其次，參照2020年一項基于大樣本量PSP患者尸檢病理研究揭示的tau蛋白在PSP腦中的病理分布及播散模式，構(gòu)建18F-Florzolotau分級系統(tǒng)。

為了檢測早期tau積累，基于條件概率分析獲得腦區(qū)受累順序，進一步提出18F-Florzolotau改良分級系統(tǒng)。最后，以PSPrs評分為度量，通過方差分析評估兩種18F-Florzolotau分級系統(tǒng)反映疾病嚴重程度的能力。

圖1被試入組流程。

縮寫：PSP，進行性核上性麻痹；PD，帕金森?。籑SA，多系統(tǒng)萎縮；NPH，常壓腦積水；MND，運動神經(jīng)元疾病。臨床診斷的改變是由專家小組在達成共識后實施。

表1 被試臨床特征。

除非另有說明，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差或中位數(shù)(四分位數(shù)范圍)表示。

縮寫：PSP，進行性核上性麻痹；PSP-RS，進行性核上性麻痹-理查德森綜合征；PSP-non- RS，除進行性核上性麻痹-Richardson’s syndrome外的其他PSP亞型；PSPrs，進行性核上麻痹評分量表；MMSE，簡易精神狀態(tài)檢查；LEDD，左旋多巴當量日劑量；N.A，不適用。

*PSP患者與健康對照進行比較；

#PSP-RS患者與PSP-非RS患者進行比較;

a卡方檢驗；bt檢驗；c Mann-Whitney U檢驗。

圖2進行性核上麻痹患者的18F-Florzolotau PET圖像。

這些圖像顯示了健康對照組(A組)、整個患者隊列(B組)以及PSP-RS組(C組)和PSP-non-RS組(D組)中18F-Florzolotau的平均攝取。E 圖：與HC組相比，PSP患者主要在pallido-nigro-luysian軸的結(jié)合顯著增加。F圖：雖然PSP-RS與PSP-non-RS兩組示蹤劑積累的模式相似，但PSP-non-RS患者的結(jié)合強度明顯較低。A-D圖中的色條表示SUVR值，而E-F圖中的顏色條表示體素對比差異的閾值。SUVR，標準化攝取值比值。

圖3不同進行性核上性麻痹臨床表型中18F-Florzolotau SUVR Z值個體分布的熱圖。縮寫：WM，白質(zhì)。顏色條表示SUVR 的Z值。

如圖2所示，18F-Florzolotau PET活體成像呈現(xiàn)的PSP腦內(nèi)tau病理的分布模式與尸檢研究報告的分布模式高度相似，PSP最常見的Richardson綜合征患者(PSP-RS)在蒼白球、丘腦底核、紅核、黑質(zhì)、中縫核、藍斑核、齒狀核和小腦白質(zhì)的18F-Florzolotau結(jié)合強度顯著高于其他PSP臨床亞型(PSP-non-RS)。圖3展示了18F-Florzolotau SUVR Z值在不同PSP臨床亞型中的個體分布熱圖。

圖4進行性核上麻痹患者的腦區(qū)易感性和18F-Florzolotau PET分級系統(tǒng)。

A圖和B圖分別展示了在整個研究隊列中陽性區(qū)域的頻率和相關(guān)的條件概率。C圖和E圖分別展示了18F-Florzolotau病理分級系統(tǒng)和18F-Florzolotau改良分級系統(tǒng)的定義方法，圖D和圖F分別是兩種分級系統(tǒng)對應(yīng)的反映PSP疾病嚴重程度的方差分析，其中疾病嚴重程度用PSP分級量表(PSPrs)進行表征?？s寫：FR，額葉皮層；PA，頂葉皮層；TE，顳葉皮質(zhì)；OC，枕葉皮質(zhì)；Pu，殼核；GP，蒼白球；TH，丘腦；STN，丘腦底核；RN，紅核；SN，黑質(zhì)；Ra，中縫核；LC，藍斑；DE，齒狀；CEWM，小腦白質(zhì)。

此外，與尸檢病理相比，18F-Florzolotau PET成像可以更早地檢測腦區(qū)易感性并顯示tau蛋白的積累。具體而言，在對148例PSP患者的整體隊列進行分析時，18F-Florzolotau PET陽性腦區(qū)更常見于丘腦底核、紅核、蒼白球和中縫核(圖4A)。

隨后，根據(jù)條件概率分析(圖4B)，獲得了腦區(qū)18F-Florzolotau攝取次序，即I組區(qū)域(紅核、丘腦底核、中縫核和蒼白) > II組區(qū)域 (丘腦、藍斑、黑質(zhì)和殼核) > III組區(qū)域 (齒狀核、小腦白質(zhì)和皮質(zhì))，并提出基于18F-Florzolotau顯像的tau蛋白播散改良分級系統(tǒng)(圖4E)。

其定義如下：I-1 – I-2期被定義為18F-Florzolotau僅在I組區(qū)域 (紅核、丘腦底核、中縫核、蒼白球) 存在結(jié)合證據(jù)；II-1 – II-2期被定義為18F-Florzolotau僅在I組區(qū)域 (紅核、丘腦底核、中縫核、蒼白球) 和II組區(qū)域 (丘腦、藍斑、黑質(zhì)和殼核) 存在結(jié)合證據(jù)；III - VI期被定義為18F-Florzolotau在全部3組區(qū)域存在結(jié)合證據(jù)。

與基于尸檢病理的分級系統(tǒng)(圖4C-D)相比，基于18F-Florzolotau的tau蛋白播散改良分級系統(tǒng)能更準確反映疾病早期腦區(qū)的受累順序，并更準確區(qū)分疾病嚴重程度(圖4F)。

總 結(jié)

本研究顯示，新一代tau蛋白顯像示蹤劑18F-Florzolotau能有效捕捉PSP中tau蛋白病理的分布模式和腦區(qū)易感性，基于18F-Florzolotau的新型tau蛋白播散改良分級系統(tǒng)能更準確在體示蹤疾病早期的tau蛋白病理播散。未來，PSPNI研究隊列的縱向隨訪數(shù)據(jù)將為基于18F-Florzolotau的tau蛋白播散改良分級系統(tǒng)的效能驗證提供支撐。

論文連接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-022-06104-0

參考文獻：

Liu FT, Lu JY, Li XY, Liang XN, Jiao FY, Ge JJ, Wu P, Li G, Shen B, Wu B, Sun YM, Zhu YH, Luo JF, Yen TC, Wu JJ, Zuo CT, Wang J; Progressive Supranuclear Palsy Neuroimage Initiative (PSPNI). 18F-Florzolotau PET imaging captures the distribution patterns and regional vulnerability of tau pathology in progressive supranuclear palsy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023 Jan 11. doi: 10.1007/s00259-022-06104-0. Epub ahead of print. PMID: 36627498.

編譯作者：CholeFu（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）