《2023CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》解讀
本文就最新發(fā)布的《2023CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》的具體毒性治療流程和方案進(jìn)行歸納整理，同時(shí)，回溯免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生毒性的具體機(jī)制，夯實(shí)基礎(chǔ)，啟迪未來。
——免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性概念——
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相關(guān)的毒性包括免疫相關(guān)的不良事件（immune-related adverse effects，irAEs）和輸液反應(yīng)，也包括可能發(fā)生的脫靶反應(yīng)。由于某些特殊人群存在潛在的ICIs相關(guān)毒性或其他非預(yù)期毒性風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)這部分人群，臨床醫(yī)師必須在治療前與患者及家屬充分溝通，權(quán)衡利弊，告知潛在的毒性風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎選擇ICIs治療。特殊人群在免疫治療前一定做好基線檢查。
——免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性產(chǎn)生機(jī)制——
目前，腫瘤免疫治療領(lǐng)域進(jìn)展迅速且成熟的免疫檢查點(diǎn)分子，PD-1，PD-L1，CTLA-4, 已經(jīng)有多款針對(duì)這些靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物在臨床得到廣泛應(yīng)用。然而，ICIs（免疫檢查點(diǎn)抑制劑）激活免疫系統(tǒng)可誘導(dǎo)免疫相關(guān)不良事件（irAE）的發(fā)生。最常見的irAE是皮膚性疾病。大多數(shù)irAE可被歸類為由ICIs激活的CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，其中，還有一些irAE與激活的B細(xì)胞和致病性抗體的產(chǎn)生有關(guān)。不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制是不同的：
阻斷CTLA-4主要誘導(dǎo)T細(xì)胞活化和Treg細(xì)胞抑制；
抗PD-1/PD-L1 ICI誘導(dǎo)irAE的機(jī)制更為復(fù)雜。PD-1是T細(xì)胞和B細(xì)胞上表達(dá)的受體，不僅與PD-L1結(jié)合，還與PD-L2結(jié)合。PD-L1在Th1和Th17免疫中起主導(dǎo)作用，而PD-L2主要在Th2免疫中起作用。
更好地理解irAE的潛在機(jī)制將有助于更好地管理irAE，并改善癌癥患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。
ICI機(jī)制回顧
在TCR識(shí)別抗原后，通過T細(xì)胞上的CD28和APC上的CD80/86相互作用介導(dǎo)的共刺激是一個(gè)關(guān)鍵事件，也就是所謂的T細(xì)胞激活的第二信號(hào)通路。此外，在活化的T細(xì)胞和?CD25+CD4+Treg細(xì)胞亞群上，也會(huì)表達(dá)CTLA-4。由于CTLA-4與CD28的同源性約為30%，因此CTLA-4以更高的親和力結(jié)合CD80/86，并干擾CD28與CD80/86的結(jié)合，進(jìn)而減少IL-2和IL-2受體的表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)減少。此外，Treg細(xì)胞上的CTLA-4表達(dá)也介導(dǎo)免疫抑制作用。
PD-1，免疫球蛋白表基因家族成員，作為抑制性受體，在激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞表面表達(dá)，以維持外周耐受性。PD-1與兩種配體PD-L1和PD-L2相互作用，這兩種配體不僅在APC上表達(dá)，而且在外周組織中表達(dá)。雖然PD-L1和PD-L2有38%相同，但它們的表達(dá)模式不同。PD-L1組成性存在于各種造血細(xì)胞和非造血細(xì)胞上，其表達(dá)因激活刺激而增強(qiáng)。相反，PD-L2主要在APC表面誘導(dǎo)，包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和某些B細(xì)胞。PD-L1和PD-L2不同時(shí)與PD-1結(jié)合。據(jù)報(bào)道，相較于PD-L1，PD-L2對(duì)PD-1的親和力高出2到6倍。此外，PD-L2對(duì)T細(xì)胞既有刺激作用又有抑制作用，這可能取決于兩種功能不同的受體，共刺激受體RGMb47和共抑制受體PD-1。樹突狀細(xì)胞上的PD-L2與原始CD4+T細(xì)胞上表達(dá)的RGMb相互作用，促進(jìn)Th1分化。與PD-1一樣，PD-L1也是癌癥免疫治療的靶點(diǎn)；但是，沒有可用的試劑標(biāo)記PD-L2。
Th1、Th2和Th17型反應(yīng)中的PD-1/PD-L1軸
在所有類型的免疫中，抗原提呈細(xì)胞（APC）上的PD-L1表達(dá)始終上調(diào)，PD-L2表達(dá)僅由Th2免疫誘導(dǎo), 不能通過Th1或Th17免疫誘導(dǎo)。Th1免疫和Th17免疫由PD-1-PD-L1軸調(diào)節(jié)，該軸被當(dāng)前的免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷。另一方面，Th2免疫主要受PD-1-PD-L2軸調(diào)節(jié)。
CTLA-4和PD-1細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的比較
PD-1和CTLA-4都抑制Akt激活，但它們針對(duì)不同的信號(hào)分子。
CTLA-4通過其配體CD80和CD86的結(jié)合激活絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶PP2A，該磷酸酶直接抑制TCR/CD28介導(dǎo)的Akt激活，但保留PI3K活性，因此保留Bcl-xL的表達(dá)。
PD-L1或PD-L2與PD-1結(jié)合，導(dǎo)致ITSM的磷酸化，導(dǎo)致酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2的募集和PI3K的抑制從而降低Bcl-xL的表達(dá)。
PD-1連接也抑制PLCg1和下游Ras-MEK-ERK信號(hào)傳導(dǎo)，并導(dǎo)致促凋亡分子BIM上調(diào)。與PD-1相反，CTLA-4不抑制RasMEK-ERK和PLCg1信號(hào)
抗CTLA-4抗體被歸類為免疫增強(qiáng)劑，而抗PD-1/PD-L1抗體被認(rèn)為是免疫正?；瘎?。這些術(shù)語(yǔ)表明抗CTLA-4 ICIs誘導(dǎo)更嚴(yán)重的毒性幾率可能高于抗PD-1 抗體。
irAE流行病學(xué)
irAE的發(fā)病時(shí)間通常為ICIs開始首次治療后數(shù)周至數(shù)月；然而，在首次給藥ICIs后的幾天內(nèi)可能會(huì)出現(xiàn)這種情況。此外，即使在ICI停止后，也可能出現(xiàn)遲發(fā)毒性。
常見的irAE涉及的器官包括：皮膚、胃腸道、肝臟、內(nèi)分泌器官、肺等。根據(jù)ICI治療的抗體類型不同，每個(gè)器官中irAE發(fā)生的頻率不同。既往的試驗(yàn)系統(tǒng)性回顧研究表明，CTLA-4抗體，任何級(jí)別irAE的發(fā)生率（53.8%），遠(yuǎn)高于高于靶向PD-1抗體（26.5%）或PD-L1抗體（17.1%）；并且，3/4級(jí)（嚴(yán)重到危及生命）irAE，CTLA-4抗體（31%）也要遠(yuǎn)高于PD-1抗體（10%）。
多器官免疫相關(guān)不良事件（來源于NCCN）
具體而言，CTLA-4阻斷治療后，所有級(jí)別的結(jié)腸炎、垂體炎和皮疹更為常見；而PD-1/PD-L1阻斷治療，肺炎、甲狀腺功能減退、關(guān)節(jié)痛和白癜風(fēng)更常見。
在非小細(xì)胞肺癌患者中，與阿替利珠單抗和帕博利珠單抗相比，度伐利尤單抗的irAE發(fā)生率更高。一項(xiàng)包括非小細(xì)胞肺癌和尿路上皮癌試驗(yàn)在內(nèi)的薈萃分析表明：與PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗、阿維魯單抗和度伐利尤單抗）相比，PD-1抑制劑（納武利尤單抗、帕博利珠單抗和cemiplimab）的所有級(jí)別結(jié)腸炎的發(fā)病率更高。這種差異性，可能與涉及的器官不同有關(guān)。
此外，同時(shí)雙重阻斷CTLA-4和PD-1/PD-L1的臨床試驗(yàn)表明irAE的發(fā)生率明顯增加。然而，聯(lián)合治療顯示出的協(xié)同抗腫瘤作用，已被推薦為癌癥治療的有效策略。
在抗PD-1抗體的試驗(yàn)中，對(duì)研究最多的三種腫瘤類型（黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌）的irAE進(jìn)行比較，結(jié)果表明，黑色素瘤患者胃腸道和皮膚IRAE的發(fā)生率較高，肺炎的發(fā)生率較低。白癜風(fēng)是一種皮膚自身免疫性疾病，在黑色素瘤患者中優(yōu)先發(fā)展為皮膚IRE。這可能是由于黑色素瘤癌細(xì)胞和健康黑色素細(xì)胞上自身抗原的共同表達(dá)所致。有趣的是，在接受帕博利珠單抗治療的黑色素瘤患者中，irAE的發(fā)生與更長(zhǎng)的無復(fù)發(fā)生存期相關(guān)。
皮膚irAE是最常見的irAE，在一項(xiàng)分析皮膚irAE嚴(yán)重程度的研究中，盡管75%的患者在治療中出現(xiàn)抗腫瘤反應(yīng)，但三分之二的皮膚irAE患者需要系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療，19%的患者因irAE而停止癌癥免疫治療。在輕度至中度皮膚炎癥中，瘙癢、非特異性斑丘疹（MPR）、苔蘚樣/扁平苔蘚樣疹、銀屑病樣皮炎和濕疹疹最常見，其次是白癜風(fēng)和脫發(fā)。也有嚴(yán)重的皮膚炎癥，包括大皰性類天皰瘡（BP），Stevens-Johnson綜合征（SJS），中毒性表皮壞死松解癥（TEN），以及藥物誘導(dǎo)超敏綜合征（DIHS）/具有嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）。
當(dāng)然，這些報(bào)道的皮膚不良反應(yīng)，也不能全都怪罪于ICIs，也可能由其他合并用藥引起。事實(shí)上，在抗PD-1/PD-L1治療下出現(xiàn)的苔蘚樣疹患者中，80%的患者同時(shí)服用了導(dǎo)致苔蘚樣藥疹的藥物，ICIs可能加速癌癥患者皮膚不良反應(yīng)的過程。
對(duì)于任何irAE的處理，首先要做好毒性分級(jí)管理，才能更有針對(duì)性的處理。
臨床處理毒性是按照分級(jí)原則進(jìn)行的。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院癌癥研究所制定的《常見不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE_5.0）》對(duì)不良反應(yīng)的術(shù)語(yǔ)和嚴(yán)重程度進(jìn)行了分級(jí)。然而，使用CTCAE來分級(jí)毒性存在一定的局限性，有時(shí)會(huì)低估或高估毒性出現(xiàn)的概率和嚴(yán)重程度。2023 CSCO 指南將毒性氛圍五個(gè)級(jí)別：G1，輕度毒性；G2，中度毒性； G3，重度毒性； G4， 危及生命的毒性； G5， 與毒性相關(guān)的死亡；基本對(duì)應(yīng)于CTCAE_5.0的不良反應(yīng)分級(jí)。
毒性管理在很大程度上依賴于使用糖皮質(zhì)激素。臨床上應(yīng)該根據(jù)毒性分級(jí)、毒性對(duì)生命威脅的嚴(yán)重程度來判斷是否使用糖皮質(zhì)激素，包括劑量和劑型。如對(duì)于瘙癢等對(duì)生命威脅不大的毒性，G2時(shí)也可暫不使用糖皮質(zhì)激素，在G3時(shí)才使用0.5～1mg/（kg.d）的潑尼松。而對(duì)于心肌炎等對(duì)生命產(chǎn)生嚴(yán)重威脅的毒性，則強(qiáng)調(diào)激素的足量使用。使用糖皮質(zhì)激素要及時(shí)，延遲使用（>5天）會(huì)影響部分ICIs相關(guān)毒性的最終處理效果，例如腹瀉/結(jié)腸炎。為防止毒性復(fù)發(fā)，糖皮質(zhì)激素減量應(yīng)逐步進(jìn)行（>4周，有時(shí)需要6～8周或更長(zhǎng)時(shí)間），特別是在治療免疫相關(guān)性肺炎和肝炎之時(shí)。
需要注意的是，甲狀腺功能減退或其他內(nèi)分泌毒性（如糖尿病），不需要糖皮質(zhì)激素治療，但推薦替代性激素治療。
在糖皮質(zhì)激素?zé)o效的情況下可以考慮使用其他免疫抑制劑，包括TNF-a 抑制劑（如英夫利西單抗）、麥考酚酯、他克莫司及生物性免疫制劑如抗胸腺細(xì)胞球蛋白等。值得注意的是，上述免疫抑制劑也有相應(yīng)的不良反應(yīng)，推薦在?？漆t(yī)師的指導(dǎo)下使用。
NCCN也發(fā)布了更新的IRAE管理指南，對(duì)于嚴(yán)重（3-4級(jí)）irAE，主要建議停止ICI治療和大劑量類固醇治療（靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍，1-2 mg/kg/天）。盡管最近的系統(tǒng)綜述和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，用于治療IRAE的類固醇不會(huì)對(duì)癌癥患者的生存率產(chǎn)生負(fù)面影響。但高劑量類固醇治療可能會(huì)產(chǎn)生類固醇特異性副作用且削弱ICIs的抗腫瘤作用。另一項(xiàng)最近的研究表明，在ICI治療的早期階段給予大劑量糖皮質(zhì)激素（相當(dāng)于每天一次≥60mg 強(qiáng)的松龍），在黑色素瘤患者中，與較差的post-irAE PFS和OS有關(guān)。因此，需要更有效和更安全的治療方案來管理irAE。
為了避免長(zhǎng)期大量使用類固醇，建議使用其他免疫抑制劑來治療類固醇難治性IRAE?；谥改贤扑]的治療方案，可使用多種藥物/療法，包括硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素和霉酚酸酯。此外，與其他irAE不同，炎癥性關(guān)節(jié)炎有時(shí)會(huì)持續(xù)發(fā)作。因此，對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，類固醇治療就不合適長(zhǎng)期使用，應(yīng)該換用抗風(fēng)濕藥物。
NCCN指南概述了幾種生物制劑治療irAE。
英夫利昔單抗是一種靶向TNF-α的單克隆抗體，已成為一種替代治療劑，成功地用于治療包括結(jié)腸炎和心肌炎在內(nèi)的幾種irAE。然而，英夫利昔單抗因?yàn)槠涓味拘?，不?yīng)用于肝炎的irAE處理；
利妥昔單抗是一種消耗CD20的單克隆抗體，建議用于治療某些病毒性肺炎，尤其是腦炎和重癥肌無力；
阿侖單抗（一種引起T細(xì)胞耗竭的抗CD52單克隆抗體）和阿巴西普（一種CTLA-4激動(dòng)劑）最近已成功用于治療類固醇難治性ICI誘導(dǎo)的致命性心肌炎；
維多珠單抗是一種腸道特異性抗整合素α4β7抗體，用于治療炎癥性腸病，已被作為ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者的潛在治療選擇。
靜脈注射免疫球蛋白治療重癥肝炎心肌炎、大皰性皮炎和Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥、肌炎、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和嚴(yán)重肺炎。
接下來，具體來看2023CSCO指南中對(duì)于常見毒性的管理。
ICIs相關(guān)內(nèi)分泌毒性包括甲狀腺功能異常（主要是甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺炎等）和急性垂體炎（導(dǎo)致垂體功能減低、包括中樞性甲狀腺功能減退、中樞性腎上腺功能不足和低促性腺激素引起的性腺功能減退癥等）。也有關(guān)于其他免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病的報(bào)道，但少有發(fā)生，包括原發(fā)性腎上腺功能減退、I型糖尿病、高鈣血癥和甲狀腺功能減退等。
ICIs相關(guān)肝臟毒性主要表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和/或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高，伴或不伴有膽紅素升高。一般無特征性的臨床表現(xiàn)，有時(shí)伴有發(fā)熱、疲乏、食欲下降、早飽等非特異性癥狀，膽紅素升高時(shí)可出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，茶色尿等，癥狀也可來自同時(shí)發(fā)生的其他臟器毒性，如結(jié)腸炎、甲狀腺炎或肺炎等。
胃腸毒性包括結(jié)腸炎、胃炎、小腸結(jié)腸炎，主要為結(jié)腸炎，是ICIs治療最常見的毒性之一，G3～4免疫相關(guān)胃腸道毒性是導(dǎo)致ICIs治療中斷的常見原因。
不幸的是，ICI誘導(dǎo)的irAE在罕見情況下可能致命，這取決于ICI的靶點(diǎn)。包括613例致命ICI毒性事件的薈萃分析顯示，PD-1抗體的發(fā)生率為0.36%，PD-L1抗體的發(fā)生率為0.38%，CTLA-4抗體的發(fā)生率為1.08%，PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體組合方案的發(fā)生率為1.23%。結(jié)腸炎是一種胃腸道病毒性肺炎，是抗-CTLA-4單一療法和聯(lián)合療法最常見的致死原因，而肺炎、肝炎和神經(jīng)毒性作用引起的死亡在PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者中很常見。心臟并發(fā)癥罕見，但在聯(lián)合治療的病例中最致命。具體來說，心肌炎（一種心臟并發(fā)癥）的病死率為39.7%，而結(jié)腸炎和內(nèi)分泌事件的病死率明顯較低（分別為5%和2%）。
免疫相關(guān)的胰腺毒性發(fā)病率不高，癥狀從急性胰腺炎到慢性胰腺炎均可發(fā)生。?
輸注反應(yīng)
ICIs輸注反應(yīng)相關(guān)的癥狀通常表現(xiàn)為低熱、畏寒、頭痛或惡心，高級(jí)別反應(yīng)可包括心動(dòng)過速、血壓不穩(wěn)定、低氧血癥、胸痛、咳嗽、呼吸短促、喘息、潮紅、出汗、蕁麻疹或瘙癢炎、血管性水腫、暈厥前期或暈厥。
irAE患者的免疫再挑戰(zhàn)
由于ICIs再挑戰(zhàn)對(duì)癌癥進(jìn)一步治療的潛在益處，了解已經(jīng)經(jīng)歷過ICI所導(dǎo)致的IirAE患者免疫再挑戰(zhàn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。在回顧性研究中，ICI再挑戰(zhàn)產(chǎn)生了18%-44%的相同irAE復(fù)發(fā)率。第二次irAE的嚴(yán)重程度與第一次irAE沒有差異性。其中結(jié)腸炎、肝炎和肺炎的復(fù)發(fā)率高于其他irAE。據(jù)報(bào)道，ICIs挑戰(zhàn)后出現(xiàn)不同irAE的發(fā)生率僅為4.4%，而另一項(xiàng)研究表明，在使用抗 CTLA-4和抗 PD-1 ICI聯(lián)合治療后出現(xiàn)irAE的黑色素瘤患者中，使用抗 PD-1 ICI再挑戰(zhàn)后，分別以18%和21%的比率產(chǎn)生相同和不同的irAE。
目前，尚未就ICIs再挑戰(zhàn)的安全性達(dá)成共識(shí)，因此，必須根據(jù)具體情況討論重新使用ICIs的決定。
結(jié) 論
隨著越來越多的ICIs被開發(fā)并用于多種癌癥治療，ICIs的有效性，越來越重要。另一方面，自身免疫副作用，即irAE，是常見的，并損害ICIs的臨床療效。研究irAEs的機(jī)制不僅對(duì)制定irAEs的治療策略，而且對(duì)了解自發(fā)性自身免疫性疾病的發(fā)生機(jī)制也是重要的。未來，期望進(jìn)一步研究探討副反應(yīng)生物標(biāo)志物、不同irAE的最佳治療靶點(diǎn)，以及在不影響ICIs抗腫瘤反應(yīng)的情況下預(yù)防irAE發(fā)生的特定療法。
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