近期，著名心臟病學家、復(fù)旦大學上海心血管病研究所所長葛均波院士團隊，在老年醫(yī)學領(lǐng)域頂尖期刊《Aging and Disease》上刊發(fā)綜述文章。詳細闡述了NAD+依賴性酶SIRT6在衰老、代謝、炎癥等病理生理過程中發(fā)揮的作用；更是結(jié)合研究特長，重點將SIRT6與心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程“全鏈路”建立聯(lián)系，并給予了周詳?shù)慕庾x。

此外，文章總結(jié)現(xiàn)有研究，對三大類SIRT6激活劑的藥理作用進行了介紹：其中不乏淫羊藿苷、槲皮素等天然植物提取物，也有NAD+前體（NMN、NR）等分子化合物，還包括SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動劑等已上市臨床藥物，都可能通過激活SIRT6，在改善代謝紊亂、炎癥和衰老方面發(fā)揮益處，從而對心血管疾病起到治療效果。

時光派將此綜述略作采擷編輯，方便廣大讀者速覽SIRT6之功用，品讀更多精華敬請參見原文。

SIRT6除了是大家所熟知的“長壽蛋白”Sirtuins家族中的一員，針對組蛋白和非組蛋白發(fā)揮脫乙酰酶作用，調(diào)控表觀遺傳；同時還具有單腺苷二磷酸核糖基化轉(zhuǎn)移酶和長鏈脂肪酸脫酰酶的作用（SIRT6的具體分子調(diào)控機制及其生理功能詳見下圖）。

圖注：SIRT6的生物學功能

和其他Sirtuins家族眾多成員一樣，SIRT6的Rossmann折疊子域可穩(wěn)定結(jié)合NAD+，SIRT6的獨特NAD+結(jié)合結(jié)構(gòu)與NAD+結(jié)合的親和力，相較其他家族成員可能更強，因此，即使在沒有乙?；孜飬⑴c的情況下，SIRT6也能有效發(fā)揮單腺苷二磷酸核糖基化轉(zhuǎn)移酶作用。

在SIRT6上還有另一個活性位點，它是Sirtuins家族中最寬的疏水通道結(jié)合口袋，這可以解釋為什么SIRT6在體外研究中更傾向于長鏈脂肪酰化而非乙?；?。

在SIRT6的多種生物學功能中，最顯著的作用是調(diào)控細胞衰老和壽命。SIRT6對基因組穩(wěn)定性、DNA修復(fù)和端粒功能的維持作用，凸顯了其在衰老和衰老相關(guān)疾病中的巨大治療潛力。而SIRT6參與的氧化應(yīng)激、炎癥和代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控過程，對于心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要。

No.1

SIRT6通過維持基因組穩(wěn)定性抑制衰老過程

盡管不可避免，但細胞衰老仍然是年齡相關(guān)疾病的重要危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，年老的哺乳動物相較年輕個體更容易遭受DNA損傷；而在早老綜合征個體中，細胞對于DNA損傷的反應(yīng)缺陷會進一步加速衰老過程。這意味著DNA損傷在某種程度上是衰老過程的“因”而并非“果”。SIRT6通過多種機制，維持基因組穩(wěn)定性以減緩細胞的衰老。

SIRT6抑制LINE1誘導(dǎo)的基因組損傷

LINE1是DNA轉(zhuǎn)座子長散在元件的一種，也是唯一能夠自主逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座的轉(zhuǎn)座元件。LINE1復(fù)制和整合到宿主基因中需要DNA斷裂、插入和刪失，威脅基因組穩(wěn)定性。SIRT6通過其單腺苷二磷酸核糖基化轉(zhuǎn)移酶活性沉默LINE1逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子。

* 編者注：2020年，美國研究人員在PNAS發(fā)表論文，指出新冠病毒在體外可通過LINE1元件介導(dǎo)，整合進人類基因組中，此研究結(jié)果仍存在爭議。

SIRT6維持端粒完整性

受損的端粒會抑制包括SIRT6在內(nèi)的Sirtuins表達，導(dǎo)致端粒完整性進一步受損，隨后使端粒保護DNA完整性的功能發(fā)生進行性惡化。SIRT6表達可通過穩(wěn)定端粒染色質(zhì)、維持端粒近端基因沉默，防止端粒序列丟失和染色體端-端融合，與端粒完整性維持密切相關(guān)。

SIRT6促進DNA修復(fù)

科學家觀察到SIRT6基因缺陷細胞表現(xiàn)出對DNA損傷的超敏反應(yīng)、基因組不穩(wěn)定和早衰樣退行性表型，據(jù)此猜測SIRT6功能與DNA修復(fù)有關(guān)。

近年來研究的進展，以更直接更詳細的證據(jù)描述了SIRT6在DNA雙鏈斷裂（DSB）修復(fù)、剪輯切除修復(fù)（BER）和核苷酸切除修復(fù)（NER）中發(fā)揮的多種作用；SIRT6還可通過修飾組蛋白和調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑因子的募集以提升染色質(zhì)可及性，讓細胞更快、更有效地響應(yīng)DNA修復(fù)過程。

No.2

SIRT6維持代謝穩(wěn)態(tài)

作為一種NAD+依賴性脫乙酰酶，SIRT6可以調(diào)節(jié)多種代謝途徑以響應(yīng)細胞的能量需求。SIRT6缺陷的小鼠模型會發(fā)生嚴重代謝紊亂，包括胰島素抵抗性升高、血清甘油三酯水平升高和肥胖，表明了SIRT6在葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝中發(fā)揮重要作用。

糖代謝方面，SIRT6過表達可保護小鼠在進食高脂飲食后不會發(fā)生高血糖和糖耐量降低，而SIRT6抑制劑在糖尿病小鼠模型中可通過上調(diào)GLUT1和GLUT4的表達并增強糖酵解活性以增加口服糖耐量，因此小分子SIRT6抑制劑有望成為降糖藥物。這些結(jié)果提示SIRT6通過多個復(fù)雜過程調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。SIRT6功能喪失和獲得在許多疾病中導(dǎo)致自相矛盾的過程，因此很難確定抑制或激活SIRT6是否更有助于維持機體平衡。

脂代謝方面，肝細胞特異性SIRT6敲除小鼠中，觀察到甘油三酯積累增加、β氧化減少，進而脂肪肝形成加速；而過表達SIRT6的轉(zhuǎn)基因小鼠在高脂飲食喂養(yǎng)后表現(xiàn)出內(nèi)臟脂肪、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）積累減少。SIRT6還在抑制脂肪組織炎癥和增加UCP1介導(dǎo)的非寒戰(zhàn)產(chǎn)熱中起到作用。

No.3

SIRT6調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥

SIRT6緩解氧化應(yīng)激

SIRT6通過調(diào)控表觀遺傳，增強NRF2和金屬轉(zhuǎn)錄因子（Mtf）通路，可間接抵消氧化應(yīng)激；也通過使NAMPT去乙?；黾蛹毎鸑AD+和NADPH水平直接防止氧化應(yīng)激。

SIRT6的抗炎和促炎作用

NF-κB和TNF-α是炎癥相關(guān)通路中的兩個重要樞紐。SIRT6通過抑制IL-6表達、抑制NF-κB下游調(diào)節(jié)因子表達、增強IκBα（一種重要的NF-κB抑制劑）表達等多種機制，在多個水平上阻斷NF-κB信號通路從而減輕炎癥反應(yīng)。

有趣的是，與SIRT6在糖代謝中的矛盾表現(xiàn)相類似，SIRT6也被證明可以加速炎性細胞因子TNF-α的產(chǎn)生和分泌。但目前沒有證據(jù)表明SIRT6通過促進TNF-α分泌加重了炎癥性疾病（如動脈粥樣硬化）。

綜上，SIRT6在TNF-α-NF-κB信號軸中充當介質(zhì)，以維持適當?shù)难装Y反應(yīng)強度，這在一定程度上對維持機體穩(wěn)態(tài)很重要。

在與衰老相關(guān)的諸多疾病中，心血管疾?。–VD）是導(dǎo)致人類死亡的最主要原因。CVD起因于細胞衰老、代謝紊亂、炎癥、細胞死亡和異常細胞生長，導(dǎo)致心血管功能障礙和病理性心臟重塑。

SIRT6廣泛參與了包括動脈粥樣硬化（早期事件）、心臟肥大和纖維化（中期事件）、心力衰竭（終末期事件）和缺血/再灌注（I/R）損傷（恢復(fù)期事件）在內(nèi)的，心血管疾病發(fā)生、發(fā)展“全鏈路”。

No.1

動脈粥樣硬化

血管內(nèi)皮功能障礙促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。作為維持基因組穩(wěn)定性的守護者，SIRT6可以保護內(nèi)皮細胞免受DNA和端粒損傷，防止血管過早衰老，維持正常血管內(nèi)皮功能。

動脈粥樣硬化是動脈內(nèi)膜的炎癥性疾病，炎癥細胞和炎癥反應(yīng)在病理過程中扮演著重要的角色。SIRT6增強了巨噬細胞自噬能力，減少血管內(nèi)膜中的巨噬細胞浸潤、內(nèi)皮炎癥和泡沫細胞形成，從而減緩動脈粥樣硬化的病理發(fā)展。

SIRT6在代謝方面加速血清甘油三酯和LDL-C的清除，通過維持血脂穩(wěn)態(tài)發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的保護作用。

然而，SIRT6可能持續(xù)誘導(dǎo)血管生成，新生血管出血會加重動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性?？傮w來說，SIRT6具有抗動脈粥樣硬化的作用，但SIRT6過表達對粥樣斑塊的不利影響也值得關(guān)注，這些發(fā)現(xiàn)為基于疾病不同階段的SIRT6調(diào)節(jié)劑開發(fā)和應(yīng)用提供了理論指導(dǎo)。

No.2

心臟肥大和纖維化

心臟為了承受過重的負荷會發(fā)生肥大，但心臟肥大通常會通過病理性心臟重塑進展為心力衰竭。作為一種抗衰老分子，SIRT6已被證實能夠減緩心臟老化和老化相關(guān)的心臟肥大。SIRT6還可與Sp1相互作用以抑制mTOR信號和隨后的蛋白質(zhì)合成，防止心臟異常增大。

以成纖維細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞為組織學特征的心臟纖維化過程，加劇病理性心臟重塑和心力衰竭發(fā)展，TGF-β/AMSD3信號通路是纖維化發(fā)生的關(guān)鍵途徑，SIRT6可抑制此信號通路基因表達，還通過阻斷NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方式抑制心臟纖維化過程。

No.3

心力衰竭

心肌細胞代謝網(wǎng)絡(luò)極為復(fù)雜，心肌細胞能量代謝紊亂，如線粒體氧化能力下降、底物異常堆積和中間體利用障礙，被認為是心力衰竭的核心致病機制。SIRT6通過調(diào)節(jié)葡萄糖氧化和脂質(zhì)代謝維持心肌細胞能量供應(yīng)，從而可以增強心臟功能。

除了調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)，SIRT6還通過抑制肌肉生長抑制素表達、調(diào)節(jié)抗凋亡信號通路等方式維持心臟功能。

No.4

心臟缺血/再灌注（I/R）損傷

SIRT6在I/R損傷中的保護作用已被確定：SIRT6通過減少氧化應(yīng)激和細胞凋亡，減輕心和腦的I/R損傷。

矛盾的是，沉默SIRT6基因表達和抑制NAMPT活性可減少單核細胞中CXCL8的生物合成，從而在再灌注過程中減弱中性粒細胞浸潤，限制心肌梗死面積，但值得注意的是，此類研究僅觀察了再灌注后24小時內(nèi)的中性粒細胞浸潤和心肌梗死面積，卻未評估長期心臟功能，因此沉默SIRT6表達對于心臟功能的潛在影響仍需進一步觀察。

鑒于SIRT6在心血管疾病和多個相關(guān)分子通路上的重要作用，調(diào)節(jié)SIRT6表達和酶活性可能帶來治療益處。

近年來基于對SIRT6結(jié)構(gòu)特征的詳細了解，越來越多的SIRT6調(diào)節(jié)劑被鑒定出來，這些化合物對于SIRT6相關(guān)信號通路具有激活或抑制的微調(diào)調(diào)節(jié)作用。（SIRT6激活劑及其藥理作用、SIRT6抑制劑及其藥理作用詳見下圖）。

圖注：SIRT6激活劑

圖注：SIRT6抑制劑

對SIRT6近十年研究揭示了其廣泛的功能，但同時也浮現(xiàn)了我們目前對于SIRT6理解的局限性。進一步研究SIRT6在調(diào)節(jié)細胞核內(nèi)和細胞質(zhì)因子之間的相互作用將具有重要意義，迄今為止我們闡明了SIRT6獨特的三種酶促活性，但最近報道表明SIRT6的非酶促活性同樣重要。

此外，盡管我們在一定程度上明確了SIRT6在包含衰老在內(nèi)的人類疾病中的意義，但發(fā)掘出的SIRT6調(diào)節(jié)劑數(shù)量仍然很少。事實上，因為這些調(diào)節(jié)劑不具備最佳藥物特性，因此在細胞和動物模型中僅觀察到有限的功效。

且如前所述，SIRT6在多種疾病過程中的矛盾表現(xiàn)，讓我們明白在使用SIRT6調(diào)節(jié)劑時還需要考慮到細胞或組織特異性、SIRT6表達水平及疾病與疾病階段特異性，未來的研究或許應(yīng)該探索如何利用藥物遞送系統(tǒng)，根據(jù)治療需要將SIRT6調(diào)節(jié)劑遞送到靶器官或靶組織。

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原文鏈接：

Guo Z, Li P, Ge J, Li H. SIRT6 in Aging, Metabolism, Inflammation and Cardiovascular Diseases. Aging Dis. 2022;13(6):1787-1822. doi: 10.14336/AD.2022.0413