高度異質(zhì)性的HCC（肝細(xì)胞癌）在既往化療和靶向腫瘤治療時(shí)代，可采用的藥物少之又少。免疫治療時(shí)代的到來(lái)，深刻改變了HCC治療格局，尤其是晚期HCC系統(tǒng)治療格局。這也必然帶來(lái)新的臨床治療困境，即如此眾多已經(jīng)獲批的藥物，如何在實(shí)際臨床中“排兵布陣”，特別是晚期HCC一線治療以后的二線及后線患者，如何進(jìn)行治療方案的選擇，是當(dāng)下的治療難題。也是一直關(guān)注的領(lǐng)域，在晚期肝癌系統(tǒng)治療的一線選擇爭(zhēng)議及進(jìn)展后二線選擇困境一文中曾經(jīng)做過(guò)探討。本次帶來(lái)的是一篇回顧性研究，整理如下。

摘要

• 聯(lián)合抗PD-(L)1/CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法已經(jīng)獲批用于晚期HCC患者一線或索拉非尼經(jīng)治患者，但這種聯(lián)合治療方案，對(duì)于既往接受過(guò)抗PD-(L)1治療的晚期HCC患者是否有效果，是尚不可知的。

• 研究者對(duì)既往接受過(guò)抗PD-(L)1治療的晚期HCC患者進(jìn)行了一項(xiàng)多中心回顧性研究，排除既往接受過(guò)抗CTLA-4治療的患者。

• 在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的32名患者中，既往的抗PD-(L)1方案包括阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（50%，n=16）、其他抗VEGF藥物聯(lián)合抗PD-(L)1(31%, n = 10)，抗PD-(L)1單獨(dú)治療(19%, n = 6)。

• 既往系統(tǒng)性治療的中位數(shù)為2（范圍為1-8）。

• 最終研究結(jié)果：納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗根據(jù)RECIST 1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的ORR為22%[1例CR（3%），6例PR（19%），8例SD（25%），16例PD（50%），不可評(píng)價(jià)（NE）1例（3%）]，且ORR與PFS和OS的提高相關(guān)。

• 13名患者（41%）發(fā)生了免疫相關(guān)不良事件，沒有新的安全信號(hào)報(bào)道。

• 這項(xiàng)研究表明，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗對(duì)既往接受過(guò)抗PD-(L)1治療的HCC患者有效，這表明對(duì)既往PD-(L)1阻斷無(wú)效不應(yīng)排除使用挽救性納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗進(jìn)行治療。

• 此外，在對(duì)抗PD-(L)1治療有原發(fā)耐藥性的患者中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗獲得了客觀的反應(yīng)，增加了越來(lái)越多的臨床前和臨床證據(jù)，證明PD-(L)1/CTLA-4聯(lián)合阻斷可以克服HCC和其他腫瘤類型的PD-(L)1耐藥性，但當(dāng)然進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究證實(shí)。

延伸閱讀

大分子單靶點(diǎn)血管生成抑制劑

貝伐珠單抗

VEGF-A

雷莫西尤單抗

VEGFR-2

阿帕西普（融合蛋白）

EGF-A、VEGF-B和PLGF

小分子多靶點(diǎn)血管生成抑制劑

索拉非尼

VEGFR-1/2/3，PDGFR family，KIT，RAF

舒尼替尼

VEGFR-1/2/3，PDGFR family，Kit，F(xiàn)LT3，CSF-1R，RET

侖伐替尼

VEGFR-1/2/3，F(xiàn)GFRs，PDGFR-α，KIT，RET

瑞戈非尼

VEGFR-1/2/3，Tie-2、PDGFR-β，RAF，RET，Kit，F(xiàn)GFR

呋喹替尼

VEGFR-1/2/3

安羅替尼

VEGFR1/2/3、PDGFRβ、c-Kit

阿帕替尼（單靶點(diǎn)）

VEGFR-2

高度異質(zhì)性的肝細(xì)胞癌（HCC），對(duì)于化療不敏感，靶向藥物進(jìn)展也較緩慢，免疫治療時(shí)代，加速了HCC系統(tǒng)治療進(jìn)程，T+A（Imbrave150） 和 D+T（HIMALAYA） 臨床研究的成功，將晚期HCC系統(tǒng)治療帶入靶免聯(lián)合及雙免疫聯(lián)合治療時(shí)代。

重要性

• 免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成藥物的聯(lián)合方案徹底改變了晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的治療格局。

• 然而，由于達(dá)到預(yù)定主要研究終點(diǎn)的新研究的快速大量發(fā)表，一線治療方案之間缺乏跨試驗(yàn)的比較，以及不同的臨床指南之間存在的分歧，因此，晚期HCC系統(tǒng)治療并沒有明確的治療流程圖和治療順序。

• 本研究采用ESMO臨床獲益量表（MCBS）評(píng)分和特設(shè)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析的綜合方法對(duì)美國(guó)和歐洲主要科學(xué)協(xié)會(huì)提出的晚期HCC治療建議進(jìn)行了批判性分析，提供了這些治療的臨床益處（總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期）和安全性的信息。

觀察

• 各大指南的主要共識(shí)為阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗是晚期HCC推薦的首選一線治療方案。

• 在既往使用過(guò)免疫方案又進(jìn)展的患者以及有免疫療法禁忌癥的患者，大多數(shù)指南保持既定的治療推薦等級(jí)，建議侖伐替尼或索拉非尼為首選方案，然后是瑞戈非尼、卡博替尼或雷莫蘆單抗。

• 截止到目前，僅AASLD指南和NCCN指南納入度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗聯(lián)合方案，建議胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者使用。

• 總體而言，在一線治療方案中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和信迪利單抗聯(lián)合IBI305（貝伐珠單抗生物類似物）的ESMO-MCBS得分最高，為5分，表明具有顯著的臨床益處。

• 在一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析中，各種聯(lián)合方案的總生存率沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。

• 然而，與阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗相比，最新報(bào)道的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼聯(lián)合方案，與治療相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著更高（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，1.59；95%可信區(qū)間，1.25-2.03；P<.001）。

重要圖表

a. 治療前血清甲胎蛋白>400 ng/mL的患者

結(jié)論和相關(guān)性

• 這篇敘述性綜述發(fā)現(xiàn)，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗被視為一線治療晚期HCC的主要標(biāo)準(zhǔn)。

• 將科學(xué)學(xué)會(huì)管理晚期HCC指南中的建議與交叉試驗(yàn)比較中的新數(shù)據(jù)相結(jié)合，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于臨床醫(yī)生做出決策，并指導(dǎo)他們更好的應(yīng)對(duì)快速發(fā)展和復(fù)雜的治療環(huán)境。

參考文獻(xiàn)

1. Alden SL, Lim M, Kao C, Shu D, Singal AG, Noonan A, Griffith P, Baretti M, Ho WJ, Kamel I, Yarchoan M, Hsiehchen D. Salvage Ipilimumab plus Nivolumab after Anti-PD-1/PD-L1 Therapy in Advanced Hepatocellular Carcinoma. Cancer Res Commun. 2023 Jul 20;3(7):1312-1317. doi: 10.1158/2767-9764.CRC-23-0072. PMID: 37484200; PMCID: PMC10356567.

2. Cappuyns S, Corbett V, Yarchoan M, Finn RS, Llovet JM. Critical Appraisal of Guideline Recommendations on Systemic Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Review. JAMA Oncol. 2023 Aug 3. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.2677IF: 28.4?Q1?IF: 28.4?Q1?. Epub ahead of print. PMID: 37535375IF: 28.4?Q1?IF: 28.4?Q1?.

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