許多重要的藥物、活性天然產(chǎn)物、催化劑、配體以及有機(jī)功能材料都包含多取代芳烴結(jié)構(gòu)單元。這些芳基功能分子廣泛應(yīng)用于能源、催化、環(huán)保和醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域，對國民經(jīng)濟(jì)和人民生命健康都至關(guān)重要。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年全球最暢銷藥物排行榜前200的小分子藥物中超過180種含多取代（雜）芳烴結(jié)構(gòu)，其中eliquis（阿哌沙班）和revlimid（來那度胺）的銷售額都超過了120億美元。此外，作為平板顯示基礎(chǔ)的液晶材料多數(shù)也含有多取代芳烴結(jié)構(gòu)單元。因此，多取代芳烴是構(gòu)建芳基功能分子的基石，芳基功能分子和材料的開發(fā)與應(yīng)用有賴于多取代芳烴高效制備方法的發(fā)展。

鈀/降冰片烯（Pd/NBE）協(xié)同催化（即Catellani反應(yīng)）是一種制備多取代芳烴的有效策略，它把交叉偶聯(lián)與C?H鍵活化結(jié)合起來，可依次對芳基碘化物鄰位C?H鍵和原位C?I鍵進(jìn)行修飾，從而實(shí)現(xiàn)雙/多官能轉(zhuǎn)化。與制備多取代芳烴的一些經(jīng)典方法相比（如芳香親電/親核取代（SEAr/SNAr）、交叉偶聯(lián)和C?H鍵活化等），Pd/NBE協(xié)同催化具有一定的效率優(yōu)勢。

根據(jù)該反應(yīng)的機(jī)理可知，NBE在Pd/NBE協(xié)同催化中扮演了至關(guān)重要的角色。NBE是含有高張力的內(nèi)烯烴，其獨(dú)特的[2.2.1]橋環(huán)骨架確保了Pd/NBE協(xié)同催化反應(yīng)的順利進(jìn)行，體現(xiàn)在如下三個(gè)方面：

（1）NBE的雙鍵對Ar–Pd鍵的快速遷移插入優(yōu)先于原位的直接交叉偶聯(lián)；

（2）無β-H消除途徑，促進(jìn)芳烴的鄰位C–H鍵活化；

（3）通過位阻促進(jìn)的β-C消除再生NBE參與下一個(gè)催化循環(huán)。因此，發(fā)展新型的NBE共催化劑對Pd/NBE協(xié)同催化的發(fā)展至關(guān)重要。

武漢大學(xué)周強(qiáng)輝團(tuán)隊(duì)一直致力于有機(jī)功能分子的高效合成研究。近年來，該團(tuán)隊(duì)聚焦于Pd/NBE協(xié)同催化策略開發(fā)多取代芳烴的合成新方法，并應(yīng)用于復(fù)雜芳基功能分子的高效全合成。迄今，周強(qiáng)輝課題組已經(jīng)在Pd/NBE協(xié)同催化領(lǐng)域取得了一系列研究進(jìn)展，開發(fā)了一系列新型的NBE衍生物，建立了自己的NBE共催化劑庫，并基于該NBE庫發(fā)展了多種新型官能團(tuán)化試劑，實(shí)現(xiàn)了一系列復(fù)雜芳基功能分子的合成，顯著提高了合成效率。近年來，該團(tuán)隊(duì)在挑戰(zhàn)性更大的催化不對稱Pd/NBE協(xié)同催化領(lǐng)域也取得了重要成果。

01

Pd/NBE協(xié)同催化構(gòu)建芳并環(huán)工具箱

2018年以來，周強(qiáng)輝課題組陸續(xù)發(fā)表了一系列高效的構(gòu)環(huán)反應(yīng)，用于構(gòu)筑芳并雜環(huán)和芳并碳環(huán)骨架，并應(yīng)用于多種藥物分子和復(fù)雜天然產(chǎn)物的高效全合成。他們選取簡單易得的環(huán)氧化物、氮雜環(huán)丙烷、含（高）烯丙醇片段的烷基溴代物和含環(huán)己酮片段的胺化試劑等為新型雙功能試劑，通過Pd/NBE協(xié)同催化，一步構(gòu)建了包括異色滿、苯并氧雜環(huán)庚烷、苯并二氫呋喃、1,3-cis-四氫異喹啉、1,3-trans-四氫異喹啉、1-亞烷基-四氫異喹啉、二氫化茚、四氫化萘以及含氮橋環(huán)等骨架。這些新反應(yīng)組成了非常有用的“芳并環(huán)工具箱”[1]，實(shí)現(xiàn)了多組分反應(yīng)和串聯(lián)反應(yīng)的有效銜接，同步提升了構(gòu)環(huán)反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性、步驟經(jīng)濟(jì)性和產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜度，具有良好的全合成應(yīng)用潛力。

該課題組以開發(fā)的“芳并環(huán)工具箱”中的構(gòu)環(huán)新反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，完成了包括抗失眠藥ramelteon（雷美替胺，商品名：RozeremTM）的“三步合成法”（ChemCatChem?2019,?11, 5762；授權(quán)專利：ZL?201910759938.4），鎮(zhèn)痛藥eptazocine（依他佐辛，商品名：SedapainTM）的“四步合成法”（ACS Catal.?2018,?8, 4783;?授權(quán)專利：ZL?201810299022.0）、抗癌活性天然產(chǎn)物(–)-berkelic acid的八步全合成（Angew. Chem. Int. Ed.?2021,?60, 5141）、抗炎生物堿dactyllactone A的首次全合成和四氫異喹啉生物堿cularine（Sci. China Chem.?2023, DOI: 10.1007/s11426-022-1526-7）、stepharine與pronuciferine（Synthesis?2023, DOI:10.1055/a-1984-0755）、korupensamines A & B以及michellamines B & C（Angew. Chem. Int. Ed.?2022,61, e202205245）的高效全合成。

02

Pd/NBE協(xié)同催化高效構(gòu)建多取代甲基化芳烴

研究表明在候選藥物中引入一個(gè)或多個(gè)甲基往往可顯著調(diào)節(jié)其藥理參數(shù)，這種效應(yīng)被醫(yī)藥界稱為“神奇的甲基化效應(yīng)”。因此，甲基化修飾成為新藥研發(fā)中最常用的策略之一。然而，現(xiàn)有的芳烴甲基化策略大都只能實(shí)現(xiàn)單一的甲基化，所制備的甲基化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性比較受限。

針對新藥研發(fā)的迫切需要和現(xiàn)有甲基化方法的不足，2019年，該課題組報(bào)道了基于Pd0/NBE協(xié)同催化的雙任務(wù)型芳烴甲基化策略，以廉價(jià)的對甲苯磺酸甲酯（CH3OTs）或磷酸三甲酯（OP(OCH3)3）作為甲基化試劑，通過調(diào)控Pd0/NBE的協(xié)同催化活性，實(shí)現(xiàn)了芳基鹵化物鄰位C?H鍵的甲基化，同時(shí)原位C?X鍵還可發(fā)生六種不同類型的偶聯(lián)反應(yīng)。該策略具有很好的底物適用范圍和官能團(tuán)兼容性，可制備多樣化的甲基化芳烴，并成功應(yīng)用于非天然α-氨基酸的合成以及復(fù)雜藥物分子的后期修飾。此外，氘（D）和13C標(biāo)記的該類甲基化試劑也容易獲得，從而可非常方便地制備同位素標(biāo)記的甲基化芳烴（如CD3和13CH3）。

03

Pd/NBE*協(xié)同催化高效構(gòu)建軸手性和中心手性

2020年，該課題組發(fā)展了鈀/手性降冰片烯協(xié)同催化高效構(gòu)建聯(lián)芳基軸手性化合物的模塊化策略。該方法官能團(tuán)兼容性好、對映選擇性高，具有良好的步驟經(jīng)濟(jì)性，并易于放大。鑒于芳基鹵化物底物的廣泛性和終止試劑的普遍性，該方法提供了一種通用的模塊化平臺技術(shù)。此外，當(dāng)芳基化試劑含有2-酮羰基時(shí)，可通過“軸對點(diǎn)手性轉(zhuǎn)移”（axial-to-point chirality transfer），高對映選擇性地制備手性芴醇。在上述研究基礎(chǔ)上，該課題組還發(fā)展了“軸對軸手性轉(zhuǎn)移策略”(axial-to-axial chirality transfer)，高效制備了C-N軸手性菲啶酮，以及通過“軸對軸的手性誘導(dǎo)策略”(axial-to-axial diastereoinduction)，高立體選擇性制備鄰二軸手性三聯(lián)苯。另外，該課題組還發(fā)展了基于Pd0/NBE*不對稱協(xié)同催化的“動力學(xué)拆分新策略”，成功應(yīng)用于溴代叔芐醇外消旋體的拆分，制備高光學(xué)純度的手性苯并吡喃，并同時(shí)回收手性叔芐醇，選擇因子（S）高達(dá)544。

04

基于Pd/NBE不對稱協(xié)同催化策略構(gòu)建平面手性

平面手性二茂鐵在催化、材料和生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，是迄今最重要的一類平面手性骨架。目前，1,2-二取代平面手性二茂鐵的合成策略已經(jīng)較為豐富。相比之下，1,3-二取代平面手性二茂鐵的合成方法非常有限，且主要采用間接的方式，涉及繁瑣的多步操作或手性拆分。

為破解1,3-二取代平面手性二茂鐵的合成難題，最近，該課題組在鈀和手性氨基酸配體（MPAA）促進(jìn)的二茂鐵鄰位C?H鍵不對稱活化的研究基礎(chǔ)上，發(fā)展鈀/降冰片烯接力協(xié)同催化的策略，實(shí)現(xiàn)了二茂鐵遠(yuǎn)程C?H鍵不對稱活化和芳基化，直接制備常規(guī)方法難以合成的1,3-二取代和1,2,4-三取代平面手性二茂鐵化合物。這種策略也可以應(yīng)用于平面手性二茂釕的高效制備。該方法具有底物適用范圍廣、官能團(tuán)耐受性好和對映選擇性優(yōu)秀等優(yōu)點(diǎn)。所得產(chǎn)物可方便地轉(zhuǎn)化為新穎的平面手性配體和催化劑，在不對稱催化中展示出良好的應(yīng)用潛力。

05

“Borono-Catellani”反應(yīng)

迄今，Pd/NBE協(xié)同催化的研究主要聚焦于Pd0/NBE協(xié)同催化，以活性較高的芳基碘化物為底物。芳基硼酸是一類與芳基碘化物性質(zhì)迥異的試劑，具有穩(wěn)定易得、數(shù)量龐大（多為商品化試劑）等優(yōu)點(diǎn)。該課題組率先提出“Borono-Catellani反應(yīng)”的概念，以芳基硼酸為底物，通過PdII/NBE協(xié)同催化新機(jī)理制備多取代芳烴。這一反應(yīng)突破了Catellani反應(yīng)的經(jīng)典范疇，極大的豐富了該領(lǐng)域的內(nèi)涵。該方法具有原料廉價(jià)易得、條件溫和、室溫敞口操作、無需添加膦配體和官能團(tuán)兼容性好等優(yōu)點(diǎn)（Angew. Chem. Int. Ed.?2018,?57, 7161）。此外，該課題組還發(fā)展了PdII/NBE協(xié)同催化促進(jìn)的芳基硼酸酯鄰位C?H鍵芳基化以及鄰位C?H鍵胺化反應(yīng)（Org. Lett.?2019,?21, 3323；Chem. Sci.?2019,?10, 8384；專利號：ZL?201910610239.3）。更為重要的是，“Borono-Catellani反應(yīng)”基于PdII/NBE協(xié)同催化新機(jī)理，反應(yīng)條件溫和，與傳統(tǒng)的Pd0/NBE協(xié)同催化截然不同，這兩個(gè)反應(yīng)條件可以正交互補(bǔ)，從而可以在特定的底物中交替進(jìn)行，快速制備復(fù)雜多取代芳烴，具有很好的合成應(yīng)用價(jià)值。

周強(qiáng)輝教授

周強(qiáng)輝，教授，博導(dǎo)，2005年畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，獲學(xué)士學(xué)位，導(dǎo)師為吳瑾光教授和李維紅副教授；2010年畢業(yè)于中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所，獲理學(xué)博士學(xué)位，導(dǎo)師為馬大為教授；2011–2015年，在美國Scripps研究所從事博士后研究，合作導(dǎo)師為Phil S. Baran教授。2015年至今，任武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院教授。周強(qiáng)輝教授一直致力于生物活性分子的高效全合成、藥物綠色工藝開發(fā)、目標(biāo)導(dǎo)向與結(jié)構(gòu)多樣性導(dǎo)向的創(chuàng)新合成方法學(xué)研究以及相關(guān)的化學(xué)生物學(xué)和藥物化學(xué)等交叉研究。周強(qiáng)輝教授獲得國家自然科學(xué)基金委杰出青年科學(xué)基金項(xiàng)目資助，曾榮獲武漢大學(xué)杰出青年（教職工）（2023年）、藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)（2022年）、湖北省化學(xué)化工青年創(chuàng)新獎(jiǎng)（2019年）和Thieme Chemistry Journals Award（2017年），入選國家高層次人才青年項(xiàng)目（2015年）。在學(xué)術(shù)兼職方面，擔(dān)任中國化學(xué)會工藝化學(xué)專業(yè)委員會副秘書長以及Science of Synthesis、Green Synth. Catal.和《有機(jī)化學(xué)》的青年編委。

樂研提供相關(guān)產(chǎn)品

1、(1R,4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-羧酸 | (1R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ene-2- | 1932356-47-2 - 樂研試劑

2、(1R,4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-羧酸乙酯 | Ethyl (1R,4S)-bicyclo[2.2.1]hept-2- | 2248160-18-9 - 樂研試劑

3、rel-(1R,4S)-N-甲氧基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲 | rel-(1R,4S)-N-Methoxybicyclo[2.2.1] | 2396389-36-7 - 樂研試劑

4、(1R,4S)-N,N-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺 | (1R,4S)-N,N-Dimethylbicyclo[2.2.1]h | 2847800-46-6 - 樂研試劑

5、rel-(3aR,4S,7R,7aS)-2-(對甲苯基)-3a,4,7 | 2-(p-Tolyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H | 72657-49-9 - 樂研試劑

6、rel-(1R,3R,4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二 | rel-Dimethyl (1R,3R,4S)-bicyclo[2.2 | 39589-98-5 - 樂研試劑

7、rel-(1S,2S,4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸( | rel-(1S,2S,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-5 | 2230623-55-7 - 樂研試劑

8、rel-(1S,4S)-1-十一烷基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯 | rel-(1S,4S)-1-Undecylbicyclo[2.2.1] - 樂研試劑

9、雙環(huán)螺[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸 | Bicyclo[2.2.1]Hept-2-ene-1-carboxyl | 15023-39-9 - 樂研試劑

參考文獻(xiàn)

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