CAR-T細(xì)胞治療已經(jīng)徹底改變了腫瘤治療領(lǐng)域，并被認(rèn)為是過去幾十年來主要的醫(yī)學(xué)突破之一。到目前為止，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了6種用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，包括針對(duì)B細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的CD19抗原的產(chǎn)品，以及針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）。這些新療法最初是基于單臂II期研究中令人印象深刻的結(jié)果獲得批準(zhǔn)的，在真實(shí)世界中由于高昂的價(jià)格，真正獲益的人群較少，且由于CAR-T的特殊制作方式，相應(yīng)的安全性問題將決定該產(chǎn)品未來的走勢(shì)。

——FDA調(diào)查CAR-T產(chǎn)品安全性——

2023年11月28日，F(xiàn)DA宣布調(diào)查靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細(xì)胞免疫治療后患者出現(xiàn)T細(xì)胞惡性腫瘤的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。一石激起千層浪，畢竟CAR-T賽道擁有眾多在研Biotech企業(yè)和已經(jīng)有產(chǎn)品獲批上市的MNC，且在逐步向更廣闊的實(shí)體瘤患者進(jìn)行嘗試。遂CAR-T產(chǎn)品的安全性無疑是掣肘其發(fā)展的最大因素。

FDA已經(jīng)確定，T細(xì)胞惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)適用于所有目前批準(zhǔn)的靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細(xì)胞免疫療法。T細(xì)胞惡性腫瘤已經(jīng)發(fā)生在使用這類產(chǎn)品治療的患者中。盡管這些CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的總體益處超過其潛在風(fēng)險(xiǎn)，但FDA正在調(diào)查已確定的T細(xì)胞惡性腫瘤的嚴(yán)重后果風(fēng)險(xiǎn)，包括住院和死亡，并正在評(píng)估監(jiān)管行動(dòng)的必要性。

早在2022年5月27日，彼時(shí)還沉浸在CAR-T產(chǎn)品不斷獲批上市惠及血液腫瘤患者之際，盲目的樂觀會(huì)帶來隱憂被忽視，但終歸安全性才是第一道大坎。

其實(shí)，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑，CAR-T細(xì)胞療法在臨床上的應(yīng)用，意味著腫瘤免疫治療時(shí)代已然到來，在帶來某些癌種患者長期生存預(yù)后的獲益之際，也要警惕新型藥物導(dǎo)致的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的發(fā)生。這是更加明確的CAR-T產(chǎn)品所帶來的安全隱患。

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）

CRS是一種致命的失控的全身炎癥反應(yīng)，是全身免疫失調(diào)、免疫效應(yīng)細(xì)胞過度激活、細(xì)胞因子釋放引起的。雖然發(fā)生率不是很高，但CRS容易被誤診，且一旦發(fā)生就很有可能危機(jī)生命，遂有必要對(duì)CRS進(jìn)行再回顧。

CAR-T細(xì)胞療法誘導(dǎo)的炎癥毒性

隨著CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤帶來的長期獲益的優(yōu)勢(shì)，臨床同樣需要引起重視的是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生的幾率，需要引起充分重視。

?CAR T細(xì)胞療法誘導(dǎo)的炎癥毒性

（A） 用CD19特異性受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的CAR T細(xì)胞可清除表達(dá)CD19的白血病細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)有效的髓系細(xì)胞活化以及炎癥介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。

（B） CD19特異性T細(xì)胞可以識(shí)別血腦屏障血管周圍細(xì)胞表達(dá)的CD19。直接細(xì)胞毒性和間接細(xì)胞因子介導(dǎo)損傷會(huì)破壞血腦屏障，導(dǎo)致神經(jīng)毒性。

CAR-T導(dǎo)致的毒性反應(yīng)

CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤領(lǐng)域帶來治愈可能性的同時(shí)，上百億T細(xì)胞短時(shí)間輸注到患者體內(nèi)，必然也會(huì)帶來諸多毒性。下圖展示的正是CAR-T細(xì)胞療法潛在的8種毒性：

神經(jīng)毒性

(neurotoxicity);??

淋巴清除引起的相關(guān)毒性

(血細(xì)胞減少、感染)；

插入突變

(insertional?mutagenesisi);?

On-Target On-Tumor毒性

(腫瘤溶解綜合征);?On-Target Off-Tumor(非腫瘤靶向毒性，B細(xì)胞再生障礙)；

過敏反應(yīng)(

anaphylaxis);

?交叉反應(yīng)

(Cross-reactivity);?

CRS。

與CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的潛在毒性?

[1]

CRS發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間

CRS是CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的主要毒副作用之一。在B型急性淋巴細(xì)胞白血病和大細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T臨床試驗(yàn)中，細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生率為57%到100%。

CRS一般發(fā)生在CAR-T細(xì)胞治療后的第2~14天，很少發(fā)生在CAR-T細(xì)胞輸注后2周以上，通常在CRS發(fā)病后2~3周內(nèi)消退。

CRS的檢測

CRS具有高水平的血清細(xì)胞因子和炎癥標(biāo)志物，特別是I

L6、IFN-γ、鐵蛋白和C反應(yīng)蛋白，

其中白介素6（IL-6）是一個(gè)關(guān)鍵的介質(zhì)。

IL-6的檢測有時(shí)候不是很方便，有的時(shí)候會(huì)使用替代生物標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）。一般在CART治療期間會(huì)持續(xù)檢測C反應(yīng)蛋白，如果C反應(yīng)蛋白水平升高則表明可能有初步的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

CRS的癥狀

CRS 的癥狀是由體內(nèi)廣泛的免疫反應(yīng)引起的。不同的器官系統(tǒng)可能會(huì)受到一系列癥狀的影響。在某些情況下，CRS 會(huì)導(dǎo)致危及生命的心臟、肺、腎、肝臟和大腦功能的變化。

許多 CRS 癥狀可能有其他原因。免疫治療的神經(jīng)毒性和其他副作用會(huì)伴有或不伴有 CRS 癥狀。診療團(tuán)隊(duì)將進(jìn)行檢查并監(jiān)測癥狀，以規(guī)劃最佳治療方案。

?CRS的累及器官及可能癥狀

CRS的實(shí)驗(yàn)室和癥狀監(jiān)測

應(yīng)密切監(jiān)測有 CRS 風(fēng)險(xiǎn)的患者，特別是在免疫治療后的前幾周。?

CRS 監(jiān)測包括：

體溫

呼吸頻率

血壓

心率

血氧飽和度

神經(jīng)系統(tǒng)檢查以觀察大腦和神經(jīng)系統(tǒng)功能的變化

實(shí)驗(yàn)室檢查，如血細(xì)胞計(jì)數(shù)、電解質(zhì)、腎功能和肝臟功能指標(biāo)、細(xì)胞因子和其他免疫功能標(biāo)志物，以及感染的檢查

常用的ASTCT(美國移植與細(xì)胞治療學(xué)會(huì))臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)?

常用的ASTCT臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)?

[2]

CRS的管理通常涉及使用積極的支持性治療，包括解熱、鎮(zhèn)痛、補(bǔ)充氧和靜脈輸液以及用于減弱免疫的直接措施（中重度），IL-6單抗（托珠單抗）在臨床上廣泛使用。皮質(zhì)類固醇也廣泛使用，但理論上可能影響抗腫瘤CAR-T細(xì)胞的作用效果。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的CRS

相較于CAR-T細(xì)胞療法所導(dǎo)致的CRS，免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的CRS的發(fā)生率較低。下圖展示的是臨床報(bào)道的一些案例。更加強(qiáng)調(diào)針對(duì)不同病例進(jìn)行的個(gè)性化治療。

檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)CRS病例的臨床特征?

[3]

總結(jié)

免疫效應(yīng)細(xì)胞療法，特別是CAR-T細(xì)胞療法，正被越來越多地使用并納入治療癌癥的標(biāo)準(zhǔn)做法中。盡管非常有效，但這些新型療法與獨(dú)特和潛在的嚴(yán)重不良事件有關(guān)，主要是由于細(xì)胞與腫瘤和免疫系統(tǒng)其他部分的免疫反應(yīng)性。醫(yī)療服務(wù)提供者熟悉這些不良事件是很重要的，因?yàn)樵缙谧R(shí)別和干預(yù)往往是改善病人結(jié)果的必要條件。

參考文獻(xiàn)

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[1] Annu Rev Med. 2021 Jan 27;72:365-382.

[2]?Lee et al. Biol Blood Marrow Transplant, 2019 Apr;25 (4):625-638.

[3]?Aaron?T Ciner,?et al.?Immunotherapy. 2021 Jul 21